Innovative mitochondrial and metabolic targets to enhance cisplatin response: studies on cancer cells with acquired and intrinsic resistance

Il cisplatino è uno dei più potenti agenti antitumorali utilizzati nel trattamento di vari tumori solidi. Purtroppo l'insorgenza della resistenza è il limite principale di questa terapia e compromette gravemente l'efficacia del trattamento. Anche se sono stati eseguiti numerosi studi per quanto riguarda la resistenza al cisplatino, i meccanismi molecolari non sono del tutto chiari. Classicamente, il cisplatino è studiato come agente chemioterapico che crea danno a livello del DNA, ma studi più recenti hanno dimostrato che solo il 5-10% del platino è legato al DNA nucleare, mentre la maggior parte del farmaco intracellulare può interagire con diverse componenti cellulari tra cui proteine, RNA e DNA mitocondriale. Il DNA mitocondriale, a differenza del DNA nucleare, non possiede sistemi di riparazione efficienti ed è quindi più suscettibile alla comparsa di mutazioni spesso associate allo sviluppo del cancro, alla perdita di oncosoppressori, attivazione di oncogeni e ad alterazioni della funzionalità mitocondriale correlata ad aumento dell'attività glicolitica. L'aumento della glicolisi anaerobica, anche in presenza di alte concentrazioni di ossigeno (effetto Warburg), è l'alterazione del metabolismo energetico utilizzata dalle cellule tumorali come strategia per adattarsi e crescere in modo indipendente dalla disponibilità del substrato. Queste evidenze scientifiche ci hanno suggerito di verificare l'ipotesi che una simile strategia possa essere rilevante nell'insorgenza della resistenza al cisplatino. Pertanto, lo scopo di questo studio è stato quello di indagare il metabolismo energetico e la dinamica mitocondriale delle cellule tumorali sensibili e resistenti al cisplatino con diversi approcci sperimentali, al fine di rivelare utili targets per superare questa importante forma di resistenza. Nel nostro laboratorio abbiamo già dimostrato che la linea di carcinoma ovarico resistente al cisplatino C13, rispetto alla linea sensibile del 2008, presenta cambiamenti metabolici. Infatti, il clone resistente ha mostrato un profilo mitocondriale e metabolico differente, caratterizzato da un aumento della dipendenza da glucosio e glutammina, una diminuzione del potenziale di membrana e della massa mitocondriale. In questo scenario, lo studio ha proseguito con la valutazione del meccanismo di resistenza cisplatino fenotipizzando altre cellule tumorali che presentano resistenza acquisita o intrinseca. I nostri risultati indicano una alterazione dei meccanismi di fusione e fissione mitocondriale nelle cellule tumorali chemioresistenti. I dati ottenuti hanno dimostrato che i cloni resistenti, che presentano uno squilibrio verso processo di fissione, attivano un turn-over mitocondriale più veloce, utilizzando la mitofagia come meccanismo di controllo della qualità mitocondriale. Inoltre, i dati ottenuti hanno mostrato un network mitocondriale diversamente organizzato nelle resistenti sottolineando una probabile implicazione della dinamica mitocondriale nei meccanismi di resistenza. Per quanto riguarda i dati relativi alla riprogrammazione metabolica, sono state prese in esame cellule del cancro al seno che hanno una resistenza innata al cisplatino. È stata valutata l'espressione del fattore di trascrizione c-Myc che è coinvolto nella riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali, per di più si è evidenziata una diversa espressione di alcuni geni bersaglio di c-Myc coinvolti nella glicolisi e glutamminolisi, oltre che una maggior dipendenza dal glucosio nelle linee resistenti di carcinoma al seno.