Targeting the glucose transporter GLUT1 to control T cell activation

La sostituzione delle cellule beta, attraverso il trapianto di pancreas o di isole, rappresenta un’opzione terapeutica per i pazienti affetti da T1D grave. Tuttavia, il suo successo è limitato dalla risposta immunitaria dell’ospite. L’introduzione della terapia sostitutiva delle cellule beta in un individuo con autoimmunità preesistente rappresenta una sfida immunologica. Questo scenario prevede la coesistenza simultanea di risposte immunitarie – rigetto del trapianto e autoimmunità tessuto-specifica – con il potenziale di riattivazione delle cellule T di memoria autoreattive, il che pone un’ulteriore serie di sfide terapeutiche. L’attivazione delle cellule T si basa su un passaggio metabolico dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi. La sovraregolazione di GLUT1 e quindi un aumento dell’assorbimento cellulare del glucosio è considerata la chiave per questo cambiamento metabolico. Il mio lavoro di tesi mira a testare il blocco farmacologico del GLUT1 come potenziale strategia per controllare l'attivazione delle cellule T. Utilizzando una raccolta di pazienti trapiantati di pancreas, ho caratterizzato i sottogruppi di cellule T coinvolti nella recidiva autoimmune e se l'espressione di GLUT1 è associata alla riattivazione autoimmune. Inoltre, utilizzando la piccola molecola inibitore del GLUT1 WZB117, ho studiato i cambiamenti fenotipici, differenziativi e metabolici delle cellule T attivate sotto il blocco del GLUT1 in vitro. Poiché GLUT1 è ampiamente espresso in diversi tessuti, ho iniziato a studiare i potenziali effetti fuori bersaglio che potrebbero limitare il blocco di GLUT1 come strategia immunomodulante. Collettivamente i dati della mia tesi supportano l'ipotesi che il blocco di GLUT1 possa controllare l'attivazione delle cellule T e che GLUT1 sia altamente espresso nelle cellule T autoreattive di pazienti che soffrono di recidiva autoimmune post-trapianto. Inoltre, non sono stati identificati effetti avversi significativi, il che ci spinge a testare questa nuova strategia in modelli preclinici per determinarne l’efficacia.

Beta cell replacement, through pancreas or islet transplantation, represents a therapeutic option for patients with severe T1D. However, its success is limited by the host immune response. Introducing beta cell replacement therapy into an individual with pre-existing autoimmunity presents an immunological challenge. This scenario involves the simultaneous coexistence of immune responses—transplant rejection and tissue-specific autoimmunity— with the potential for reactivation of autoreactive memory T cells, which poses an additional set of therapeutic challenges. T cell activation relies on a metabolic switch from oxidative phosphorylation to glycolysis. Upregulation of GLUT1 and therefore increased cellular glucose uptake is considered key for this metabolic switch. My thesis work aims to test pharmacological GLUT1 blockade as a potential strategy to control T cell activation. Using a collection of pancreas transplanted patients I characterized T cell subsets that are involved in autoimmunity recurrence and whether the expression of GLUT1 is associated with autoimmune reactivation. Moreover, using the small molecule GLUT1 inhibitor WZB117 I studied phenotypic, differentiation, and metabolic changes of T cells activated under GLUT1 blockade in vitro. As GLUT1 is broadly expressed in several tissues I started investigating the potential off-target effects that may limit GLUT1 blockade as an immune-modulatory strategy. Collectively the data of my thesis support the hypothesis that GLUT1 blockade can control T cell activation and that GLUT1 is highly expressed in autoreactive T cells from patients experiencing autoimmunity recurrence post-transplant. Moreover, no significant adverse effects have been identified, prompting us to test this novel strategy in pre-clinical models to determine its effectiveness.