Meccanismi molecolari di regolazione dell’espressione del gene di GH e IGF-I da parte di PPAR-γ

L’Acromegalia è caratterizzata da eccessiva secrezione di ormone della crescita (GH),dovuta alla presenza di adenomi ipofisari, con il conseguente elevato aumento della sintesi del fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-I ). L’isoforma gamma del recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARgamma), è un fattore di trascrizione nucleare appartenente alla superfamiglia dei recettori steroidei e tiroidei. PPARgamma è espresso negli adenomi ipofisari GH-secernenti, nella linea cellulare ipofisaria GH-secernente di ratto (GH3) e in misura minore, nel fegato. I tiazolidinedioni (TZDs), ligandi sintetici di PPARgamma, sono stati proposti come nuovi farmaci nel trattamento degli adenomi ipofisari. Nel fegato, il GH stimola la produzione di IGF-I attivando STAT5b. Lo scopo del progetto di ricerca è stato quello di valutare il ruolo di PPARgamma e dei suoi ligandi nella regolazione dell’espressione di GH e di IGF-I, sia in vitro, impiegando due linee cellulari specifiche dell’ipofisi e del fegato (GH3 e HepG2, rispettivamente), sia in vivo, utilizzando un modello acromegalico murino. I risultati dimostrano che nelle GH3, i TZDs inibiscono la sintesi e la secrezione dell’ormone della crescita, attraverso un meccanismo PPARgamma¬dipendente che coinvolge la 5’flanking region del gene del GH (hGH). PPARgamma, come complesso eterodimerico con il recettore dell’acido 9-cis (RXRalfa), si lega al promotore di hGH in corrispondenza della sequenza nucleotidica di 54 paia di basi (bp) tra la posizione -330 e -276, indicando la presenza di un putativo elemento di risposta a PPAR (PPRE). Nelle HepG2, i TZDs inibiscono l’espressione di IGF-I con un meccanismo PPARgamma-dipendente; tuttavia, in esperimenti di trasfezione transitoria impiegando la 5’flanking region del gene di IGF-I, i ligandi di PPARgamma non modificano il livello di espressione del “reporter gene”, suggerendo un effetto indiretto. Inoltre, il trattamento con GH, come atteso, aumenta l’espressione di STAT5b, contrariamente ai TZDs che la riducono. Perciò è probabile che l’azione del GH e dei ligandi di PPARgamma nella regolazione dell’espressione di IGF-I sia mediata, a livello molecolare, da STAT5b. D’altra parte, un esperimento pilota impiegando topi transgenici che sovraesprimono il GH bovino, dimostra che somministrando a lungo termine i TZDs (1mg/Kg die) non si modifica il livello di IGF-I circolante. Al contrario, trattando ratti Wistar-Furth portatori di tumori GH-secernenti con rosiglitazone (120mg/Kg die) si osserva una riduzione significativa della concentrazione sierica di IGF-I. In conclusione, i dati riportati suggeriscono che i TZDs potenzialmente possono regolare l’espressione di GH nell’ipofisi e di IGF-I nel fegato con un meccanismo tessuto-specifico; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire il loro ruolo nel trattamento dell’acromegalia.