Feocromocitoma/paraganglioma ed altre neoplasie non cromaffini associate: uno studio multicentrico

Feocromocitoma (FEO) e paraganglioma (PGL) sono rari tumori derivati dalla cresta neurale la cui incidenza è di 0.8 casi/100.000/anno. Si distinguono lesioni simpatergiche (FEO e PGL toraco-addominali) e lesioni parasimpatergiche (PGL del distretto testa-collo, head and neck PGL, HNPGL). In circa il 50% dei casi di FEO/PGL si riconosce una base ereditaria. I geni di suscettibilità per FEO/PGL in base al profilo trascrizionale sono distinti in due clusters: cluster 1 (es. VHL, SDHx, NF1) e cluster 2 (es. RET, MAX, TMEM127). Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse sull’insorgenza di seconde neoplasie non cromaffini nei pazienti affetti da FEO/PGL. In particolare, i dati riportati in letteratura sono focalizzati sulle mutazioni del complesso SDHx, risultate più frequentemente associate ai tumori stromali gastrointestinali (GIST), ai carcinomi renali (RCC) e agli adenomi ipofisari (PA). Lo scopo di questo studio multicentrico è stato quello di identificare quali fossero le più frequenti seconde neoplasie maligne non cromaffini presenti nei pazienti con FEO/PGL, se vi fossero dei fattori predisponenti all’insorgenza di seconde neoplasie maligne e se la loro incidenza nella nostra popolazione fosse superiore a quella della popolazione generale, utilizzando i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) relativi al 2019. Sono stati inclusi 741 pazienti affetti da FEO/PGL afferiti tra il 1962 al 2019 in 12 Centri italiani. Sono stati esclusi i FEO/PGL insorti nell’ambito di forme sindromiche, quali la sindrome di Von Hippen Lindau (VHL), la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 2 (MEN2) e la Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). L’analisi genetica è stata considerata solo se almeno SDHx, MAX e TMEM127 erano stati valutati. L’analisi dei dati è stata condotta con R, versione 3.5.0. La mediana dell’età alla diagnosi di FEO/PGL era di 49 anni [36-60]; lo 0.4% presentava lesioni parasimpatergiche, il 36.2% lesioni simpatergiche ed il 63.4% sia lesioni simpatergiche che parasimpatergiche. Il 66.3% aveva lesioni secernenti, una malattia metastatica è stata riportata nell’8.8% dei casi. La mediana del follow up è stata di 48 mesi [12-108]. Un’anamnesi familiare positiva per patologia oncologica era presente nel 36.3% dei pazienti, il 23.7% riferiva un’abitudine tabagica, il 4.7% consumava alcol abitualmente e il 4.6% presentava un’esposizione a fattori di rischio ambientali. Il 31.1% dei pazienti presentava una mutazione (16.2% SDHD, 8.3% SDHB, 2.3% MAX, 2.2% TMEM127, 1.3% SDHC, 0.6% SDHA, 0.2% SDHAF2). Novantacinque (12.8%) pazienti hanno sviluppato una seconda neoplasia maligna nel corso del follow up. Le tre neoplasie maligne più frequentemente riscontrate sono risultate il carcinoma della mammella (16.8%), il carcinoma tiroideo (11.6%) ed il melanoma (11.6%). L’età alla diagnosi di FEO/PGL si è mostrata un fattore di rischio per lo sviluppo di una seconda neoplasia maligna (p<0.001) così come l’assenza di mutazioni (p=0.003). Invece, tra i pazienti mutati quelli che hanno sviluppato una seconda neoplasia appartenevano meno frequentemente al cluster 1 (p=0.006). Dal confronto con i dati AIRTUM è emerso un rischio maggiore di 9.59 volte (IC 95% 5.46- 15.71) nei maschi e di 13.21 volte (IC 95% 7.52 – 21.63) nelle femmine con FEO/PGL rispetto alla popolazione generale. I dati derivati da questo studio multicentrico hanno dimostrato una maggiore incidenza di seconde neoplasie maligne nei pazienti affetti da FEO/PGL rispetto alla popolazione generale. In particolare, il rischio è risultato più elevato nel sesso femminile, dunque, questa classe di pazienti potrebbe beneficiare di una maggiore attenzione nella ricerca di altre neoplasie associate nel corso del follow up per la patologia cromaffine. Differentemente da quanto atteso, la presenza di mutazioni a carico dei geni di suscettibilità per FEO/PGL non si è mostrata un fattore di rischio per lo sviluppo di un secondo tumore non cromaffine. Tale risultato rafforza la necessità di uno stretto monitoraggio dei pazienti wild type al fine di diagnosticare precocemente l’insorgenza di una seconda neoplasia associata.