Genetics of Impulsive Behavior - endophenotypes, variant discovery by deep sequencing,molecular functionality, animal models and gene-environment interactions

Questa tesi riassume i miei studi sull’ impulsivita’ quale fenotipo intermedio condiviso da vari disturbi psichiatrici. L’impulsivita’, definita come l’incapacita’ di prevedere le conseguenze delle proprie azioni, e’ ereditabile ed in quanto tale dovrebbe essere possibile identificare geni causali di questo tratto comportamentale. Per raggiungere questo scopo ho utilizzato varie metodiche. In particolare il mio lavoro si e’ concentrato sull’identificazione di varianti genetiche rare e comuni, analisi funzionali, studi di associazione, topi ko ed interazioni geni-ambiente per meglio definire l’eziologia del comportamento impulsivo. Utilizzando tecniche di sequenziamento di nuova generazione ho identificato un codone di stop funzionale nel gene HTR2B – che codifica per il recettore 2B della serotonina- che e’ stato associato con comportamenti impulsivi in una popolazione fondatrice di origine finlandese. Inoltre, e’ stato studiato come topi ko per il recettore 5-ht2b sono anch’essi caratterizzati da comportamenti impulsivi e di novelty seeking. L’impulsivita’ e’ stata identificata come meccanismo neuronale di vulnerabilita’ alla dipendenza da sostanze, quale la dipendenza da cocaina. Ho condotto uno studio di aplotipo sul gene HTR2B in una popolazione di Afro-Americani ed un aplotipo con ridotta capacita’ di espressione e’ stato identificato ed associato con dipendenza da cocaina. In parallelo, e’ stato osservato che i topi htr2b-/- presentano maggior locomotor sensitization e conditioned place preference rispetto ai topi wild type in risposta a somministrazione di cocaina. Da studi molecolari sul topo ko e’ emerso come il recettore 2B della serotonina moduli il rilascio di dopamina nel nucleus accumbens e contribuisca ad un circuito neuronale fondamentale nell’eziologia delle dipendenze da sostanze. Infine ho esplorato interazioni geni-ambiente, in particolare come varianti del gene FKBP5, un gene con un ruolo regolatore nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, modulino esperienze traumatiche dell’infanzia e comportamenti aggressivi in eta’ adulta. Nel futuro prossimo, l’identificazione di varianti genetiche nell’uomo e la loro validazione attraverso analisi molecolari e modelli animali ed interazioni geni-ambiente ci permetteranno di comprendere la patogenesi e di migliorare la prevenzione, gli strumenti diagnostici e lo sviluppo di medicine verso una medicina personalizzata.