Identificazione delle varianti genetiche della diidropirimidina deidrogenasi associate a grave tossicità in pazienti oncologici trattati con fluoropirimidine

Il trattamento di molti tumori solidi è oggi affidato a farmaci noti come fluoropirimidine, nonostante il loro uso sia talvolta associato a gravi tossicità nel paziente e, in alcuni casi, possa rivelarsi letale. Dal punto di vista metabolico, il principale enzima coinvolto nell’inattivazione delle fluoropirimidine, è la diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il paziente portatore di varianti geniche della DPD che comportano attività enzimatica ridotta o nulla, può manifestare in seguito al trattamento chemioterapico con fluoropirimidine, alcuni tra gli effetti collaterali dovuti a tossicità. Date queste premesse, è stato svolto uno studio farmacogenetico volto a valutare i polimorfismi della DPD associati a tossicità, al fine di identificare un biomarcatore predittivo di tossicità ed escludere i pazienti a rischio, da un trattamento potenzialmente letale. Lo studio è stato diviso in due fasi: una prima fase retrospettiva, in cui si è cercato di identificare i polimorfismi associati al deficit enzimatico della DPD, attraverso analisi genetiche effettuate su pazienti che hanno sviluppato tossicità gravi, ed una fase prospettica, nella quale i pazienti sono stati esaminati per la presenza della mutazione maggiormente implicata nelle reazioni avverse gravi. L’analisi è stata effettuata a partire da un campione di sangue periferico da cui è stato estratto DNA genomico, amplificato con Polymerase Chain Reaction (PCR), analizzato in Denaturing High Performance Liquid Chromatography (DHPLC) e sequenziato, oppure analizzato in PCR Real Time. Dall’analisi sono emersi sette polimorfismi maggiormente associati a tossicità: 496A>G, 1601G>A, 1627A>G, 1896T>C, IVS14+1G>A, 2194G>A, 2846A>T. Il risultato della genotipizzazione, valutato attraverso gli opportuni test statistici, potrà essere utilizzato come screening pre-trattamento al fine di individuare i pazienti con genotipo a rischio e consigliare loro uno schema terapeutico personalizzato .