N/OFQ and the NOP receptor: a target with broad potential in Parkinson’s Disease

Il neuropeptide nocicettina/orfanina FQ (N / OFQ) ed il suo recettore (NOP) svolgono un ruolo patogenetico nella malattia di Parkinson (PD). Questo lavoro di tesi ha cercato di affrontare due questioni diverse e irrisolte legate al ruolo del sistema N/OFQ-NOP nel PD. Il primo, e forse più rilevante, è se N/OFQ endogena contribuisca alla morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra compacta, il segno distintivo del PD. Utilizzando modelli genetici ed etologici di PD, siamo stati in grado di dimostrare che la rimozione genetica ed il blocco farmacologico del recettore NOP hanno un impatto positivo sulla neurodegenerazione parkinsoniana, causando un risparmio significativo dei neuroni dopaminergici della sostanza nera e dei terminali dopaminergici striatali. Il secondo aspetto indagato è se la stimolazione del recettore NOP impedisce la sensibilizzazione dei neuroni striatali alla terapia con levodopa, un processo che è alla base dello sviluppo delle discinesie, una grave complicazione motoria associata alla terapia cronica con levodopa. Utilizzando il nuovo, potente e selettivo agonista pieno del recettore NOP AT-403, siamo stati in grado di dimostrare che la stimolazione del recettore NOP attenua lo sviluppo di movimenti anomaly involontari (il correlato delle discinesie nei roditori) indotti dalla somministrazione cronica di levodopa nei ratti emilesionati con 6-OHDA (un modello di PD), e attenua anche l'espressione dei movimenti discinetici indotti da somministrazione acuta di levodopa in ratti già discinetici. Tuttavia, questo effetto è stato accompagnato da una sedazione dose-dipendente, che restringe la finestra terapeutica del composto. Altri due potenti agonisti del recettore NOP testati nel corso dello studio, l’agonista completo AT-390 e l'agonista parziale AT-127, hanno confermato che l’effetto antidiscinetico e quello sedativo si sovrappongono parzialmente. In conclusione, questo studio conferma il ruolo di N/OFQ nel PD, e conseguentemente il recettore NOP come bersaglio promettente nella terapia del PD. Infatti, fornisce la prima evidenza di un effetto neuroprotettivo di un antagonista del recettore NOP, suggerendo come questa classe di composti potrebbe rivelarsi efficace non solo per alleviare i sintomi, ma anche come agenti in grado di modificare il corso della malattia.