Studio Morfologico e Comportamentale di un Modello Sperimentale di Atrofia Muscolare Spinale (SMA)

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una comune patologia neuromuscolare di origine autosomica recessiva, dovuta alla mutazione del gene SMN1 che codifica per la proteina Survival of Motor Neuron (SMN). Essa è caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni del corno anteriore del midollo spinale, che porta a paralisi progressiva e a morte. In base all’insorgenza, alla gravità e alla durata di malattia, la SMA si può suddividere in tre tipi: tipo I (grave); tipo II (intermedio); tipo III (leggero). Il fenotipo clinico della malattia è correlato ai livelli di espressione della proteina SMN. I modelli animali di SMA, con genotipo caratterizzato dalla delezione del gene Smn murino e dall’espressione di specifici transgeni umani, mostrano una sintomatologia motoria paragonabile a quella umana e differiscono per la sopravvivenza, da pochi giorni fino a diversi mesi. Allo scopo di indagare i meccanismi istopatologici che accompagnano la degenerazione dei motoneuroni nella SMA, durante il corso di dottorato è stato studiato un modello murino di SMA di tipo III con genotipo SMNA2G+/-;SMN2+/+;Smn-/-. In particolare, la prima parte dello studio è stata dedicata a caratterizzare, dal punto di vista comportamentale e morfologico, il modello murino di SMA III. Di questo nuovo modello è stata fornita una descrizione dettagliata sia della insorgenza e della progressione di malattia, valutata attraverso adeguati test motori, che della neuropatologia, attraverso l’analisi sistematica del midollo spinale condotta al microscopio ottico con un rigoroso metodo stereologico. Nella seconda parte dello studio è stata valutata l’efficacia neuroprotettiva di un trattamento terapeutico di tipo farmacologico, basato sulla somministrazione cronica di sali di litio (1 mEq/Kg a giorni alterni), che è risultato promettente in altre patologie neurodegenerative. Lo studio dimostra che nel topo SMA III la progressiva compromissione di funzioni motorie è accompagnata dalla selettiva perdita dei motoneuroni nel midollo spinale e da alterazioni della morfologia (forma e le dimensioni) e della localizzazione (eterotopia) dei motoneuroni. L’indagine immunoistichimica mostra inoltre che la distribuzione intracellulare della proteina SMN risulta profondamente alterata nel topo SMA III. Risultati preliminari indicano che il trattamento cronico con litio è in grado di contrastare tutte le principali alterazioni documentate in questo modello. Infatti, il litio ritarda l’insorgenza dei sintomi motori e rallenta la loro pregressione. Inoltre, il trattamento con litio si è rivelato efficace nel contrastare tutte le alterazioni morfologiche osservate nel nostro modello, preservando il numero, la dimensione, la morfologia e la corretta localizzazione dei motoneuroni. Infine, il litio agisce anche sulla distribuzione della proteina SMN, la cui immunopositività nei topi SMA III appare simile a quella osservata nei topi WT. Ulteriori indagini sono necessarie per stabilire i meccanismi che sottostanno agli effetti neuroprotettivi del litio in questo modello.