Synthesis of small Molecules Nop/Mop agonists for treatment of pain and rhodium catalysis for natural products synthesis.

SYNTHESIS OF SMALL MOLECULES NOP/MOP AGONISTS FOR TREATMENT OF PAIN AND RHODIUM CATALYSIS FOR NATURAL PRODUCTS SYNTHESIS Il grande interesse nel trattamento del dolore acuto e cronico ha portato allo studio e allo sviluppo di numerosi potenziali farmaci che agiscono come agonisti o antagonisti dei recettori oppioidi e questo processo è stato infatti supportato da un mercato farmaceutico in costante espansione del 4,5% anno, da 14 miliardi di dollari nel 2005 a più di 22 miliardi di dollari nel 20151. C’è un forte interesse da parte delle industrie farmaceutiche di sviluppare potenti farmaci, selettivi per i recettori del dolore e con meno effetti collaterali ma anche e soprattutto con un’unica farmacodinamica e farmacocinetica. Questo progetto è stato sviluppato seguendo due differenti strategie:  La prima coinvolge la sintesi di un composto con duplice attività in una singola entità chimica, in altre parole un singolo agonista per il recettore NOP e MOP, in modo specifico il Cebranopadol perché è il miglior ligando brevettato dalla ditta Grunenthal. Il composto è stato sintetizzato usando un approccio retrosintetico differente dai ricercatori dell’azienda tedesca con una buona resa e in unico diastereoisomero come descritto nello schema 1. Il composto di partenza usato è stato il 1,4-cicloesan-dione monoetilen acetale nel primo step sintetico per ottenere l’alcol terziario col 70% di resa in THF. 1 Anupara Koneru et al. Global Journal of Pharmacology 3 (3), 2009, 149-153. Lo step successivo era ottenere l’azide mediante l’uso di indio tribromuro e trimetil silil azide a temperatura ambiente col 50% di resa 2. Una volta ottenuta l’azide, questa viene ridotta con LiAlH4 in THF e tenuta in agitazione per tutta la notte per ottenere con resa quantitative l’ammina primaria (10) che subisce poi amminazione riduttiva per ottenere infine un’ammina terziaria (11) con resa quantitativa. L’ammina terziaria (11) subisce l’idrolisi della funzionalità acetalica in acetone e HCl a riflusso per ottenere il chetone con 80% di resa pronto a reagire con il nucleo indolico (12) mediante una reazione di Oxa-Pictet Spengler con 50% di resa. La reazione ci ha permesso di ottenere il composto finale A4 come singolo diastereoisomero senza successivi processi di purificazione. Schema 1 2 Walsh T. et al., tetrahedron, 57, 2001, 5233-5241. 3 Mei-Chuan Ko et al., The journal of pain, Vol.10, N°5, 2009, 509-516.  La seconda include la sintesi di un agonista bivalente costituito da due entità farmacoforiche, Ro 65-6570 come miglior agonista del recettore NOP e un analogo del Fentanile, sintetizzato da Ruben Vardanian, dall’Università dell’Arizona, come migliore ligando del recettore MOP legati da uno spacer come nell’esempio seguente (figura 1). Figura 1 Il Ro 65-6570 è stato funzionalizzato sull’azoto lattamico usando la bromo propil amina protetta come Boc (24) che a sua volta è stata condensate con la funzionalità acida di un derivato maleimidico (27) per ottenere il prodotto finale (28): un farmacoforo NOP modificato. (figura 2). Figura 2 I Fentanili invece sono stati funzionalizzati per reagire col ligando NOP, per cui il sito incline a subire maggiori modifiche è la funzionalità alchenica lungo la catena finale mediante una reazione di thiol-ene (schema 2).3 3 Dondoni et al., Chem. Soc. Rew. 2012, 41, 573-586. Schema 2 Una volta funzionalizzati con il gruppo tiolico, i fentanili effettuano una reazione di thiol-Michael sul doppio legame maleimmidico del derivato NOPper produrre i derivati desiderati in 15 minuti e con resa quantitativa. Schema 3 In conclusione, il Cebranopadol è stato testato attraverso un saggio di mobilitazione del calcio con cellule che co-esprimono il recettore NOP o i recettori classici e le proteine G chimeriche e agiscono come agonisti pieni mostrando una potenza molto simile per i recettori NOP e MOP. I tre composti chimerici: Ro 65-6570/RR4, Ro 65-6570/RR6, Ro 65-6570/RR7 sono stati testati mediante il saggio funzionale GTPγS e la potenza di RR4-Ro e RR7-Ro è simile a quella dei fentanili, mentre RR6-Ro è 5 volte meno potente. L’efficacia di tutti i composti bivalenti era significativamente più basso del fentanile. In alter parole, tutti i derivati RR-Ro si comportano come agonisti parziali per il recettore MOP. La potenza di RR4-Ro e RR7-Ro è simile a quella del Ro 656570 mentre RR6-Ro è 3 volte meno potente. Tutti i composti bivalenti esplicano un effetto simile al Ro 65-6570 agendo da NOP agonisti pieni. Nel secondo capitolo della mia tesi, sono stati sintetizzati dei tetraidrotiofeni pertendo da alcuni composti iniziali e da catalizzatori al rodio. I composti di partenza con sali di aril iodonio etil diazoacetato come fonte di carbenoidi donatori/accettori che generano carbini mediante catalizzatori al rodio. Lo scopo del progetto è di ottenere questi tetraidrotiofeni in modo diastereoselettivo e migliorare le rese. I composti di partenza sono il 2-(3-(metiltio)propil)furano e il 2-(3(metiltio)propil)tiophene come si può osservare dallo schema 4 che permettono di ottenere i composti finali con buona resa e diastereoselettività. È stato utilizzato infine il (Z)-dec-4-en-1-il(metil)sulfano (3c) per ottenere i seguenti prodotti (schema 5).