Analysis of the co-inheritance between FV Leiden and/or FVHis1299Arg and/or other mutations as a possible individual risk factor of thromboembolic venous disease (CHAMPION study).

La trombosi è una malattia multifattoriale che può apparire come trombosi arteriosa e/o trombosi venosa. Diversi fattori di rischio ereditari ed acquisiti sono coinvolti nella patogenesi di un evento trombotico. Uno dei polimorfismi genetici più comuni che predispongono al tromboembolismo venoso (TEV) è la mutazione FVArg506Gln (FV Leiden), responsabile della resistenza alla proteina C attivata (APCR), un fattore di rischio riconosciuto per TEV. Frequenti mutazioni nel gene del FV svolgono un ruolo importante come fattori di rischio genetici per il tromboembolismo venoso. Un altro polimorfismo frequente, FVHis1299Arg, che segna un aplotipo esteso (FVHR2) è stato associato a questo fenotipo coagulativo, seppure in misura minore e con qualche incoerenza di risultati tra gli studi condotti. L’interazione sinergica tra gli alleli FVL e FVHR2 nell’aumento della APCR e del rischio trombotico è stato segnalato in diversi studi caso-controllo e di familiarità sulla trombofilia. La carenza di FV è associato ad una lieve/grave diatesi emorragica. Negli ultimi anni sono state descritte diverse mutazioni geniche responsabili della carenza di FV. Inoltre, due comuni polimorfismi genici del FV predicono una lieve riduzione dei livelli FV (riduzione del 25%): FVAsp2194Gly, che è parte dell’aplotipo FVHR2 e FVMet2120Thr. La co-eredità in eterozigosi di deficit di FV e FV Leiden potenzia l’APCR associata a questa mutazione, risultando in una pseudo-omozigosi APCR. Il ruolo della carenza di FV nel modulare il rischio trombotico in questa rara condizione è poco conosciuta. È ancora oggetto di dibattito se la coeredità della mutazione FV Leiden, o di FVHis1299Arg, con il deficit di FV possa aumentare il rischio trombotico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di osservare la relazione tra i livelli di FV plasmatico e la APC-resistance in una piccola coorte di soggetti, la maggior parte dei quali affetti da TEV, e di analizzare il possibile ruolo della co-ereditarietà di mutazioni del FV come fattori di rischio trombotico. Abbiamo studiato il ruolo della carenza di FV nella trombosi venosa effettuando uno screening dei pazienti italiani dalla zona di Reggio Emilia (nel Nord Italia) per le mutazioni trombofiliche frequenti. È stata arruolata una piccola coorte di soggetti (n=103), distribuita in tre sottogruppi che, purtroppo, non erano omogenei. Dati preliminari suggeriscono che nella popolazione dell’area di Reggio Emilia il riscontro di eterozigosi per il FV Leiden possa essere associata ad eventi trombotici venosi con particolare tendenza alla recidiva di malattia in caso di sospensione della terapia anticoagulante orale. Queste osservazioni preliminari possono essere indicative di una possibile co-erediarietà di FVL o FVHis1299Arg, o altre mutazioni, come Glu1608Lys, Arg2080Cys e Tyr1702Cys. L'interesse per gli ultimi tre polimorfismi del FV è dovuto in particolare alla loro distribuzione geografica; tuttavia, nessuno di essi è stato trovato nei pazienti arruolati. Nonostante questo, per alcuni pazienti, sono emersi aspetti interessanti (un paziente FV 506Q affetto da TEV ha mostrato nAPCR-sr = 0,83; un paziente FV 506Q affetto da recidiva di trombosi venosa superficiale, ha mostrato FV:C=50,3% valore LLN e nAPCR-sr = 0,70; un paziente FV 506R affetto da TVP idiopatica ha nAPCR-sr = 0,67 e FV:C=62,5%, ed un paziente FV 506R affetto da TVP idiopatica ha mostrato FV:C=66 % valore LLN), che meritano di essere esplorati da ulteriori studi, sia per quanto riguarda l’aspetto coagulativo che quello genetico. Il fenotipo dell’APCR, derivante da FV Leiden, si è pienamente rispecchiato nei nostri dati (gruppo FV R506Q + TEV e gruppo FV R506Q – TEV hanno valori medi di nAPCR-sr 0,62 ± 0,07 e 0,62 ± 0, 03 rispettivamente). Inoltre, testando il contributo della mutazione His1299Arg al fenotipo del FV plasmatico, abbiamo scoperto che l'attività di FV era significativamente (t-test, P <0,05) più bassa nei soggetti eterozigoti per l'allele HR2 (R1R2) rispetto agli omozigoti per l’allele wild-type R1R1. L'allele R2 ed in particolare la forma eterozigote, è apparso con una frequenza (R1R2 = 12,6%), simile a quella attesa. Da segnalare anche la presenza della forma omozigote in un paziente, soprattutto considerando la piccola dimensione del campione. Infine, indagando la distribuzione del genotipo ABO dei gruppi sanguigni nella popolazione arruolata, abbiamo scoperto che il 70% (n=30) dei pazienti portatori della mutazione FV R506Q e affetti da TEV ha un genotipo di gruppo non-0, in accordo con la precedente letteratura. Nel complesso, le nostre osservazioni suggeriscono inoltre che le condizioni genetiche rare e frequenti, sia correlati al gene FV o coinvolti in altri percorsi biologici (ad es. gruppo sanguigno) potrebbero contribuire a modulare il rischio di trombosi venosa nei portatori di FV Leiden e nei pazienti senza importanti mutazioni trombofiliche.