Cellule progenitrici endoteliali nel prediabete e nel diabete; ruolo dei fattori coinvolti nei processi di reclutamento e differenziazione di tali cellule

RIASSUNTO Le cellule progenitrici endoteliali (EPCs) sono cellule staminali di origine midollare coinvolte nella riparazione dell’endotelio e nei processi di angiogenesi. Alterazioni qualitative, quantitative (o entrambe) delle EPCs si associano ai fattori di rischio cardiovascolare e a malattia aterosclerotica. In pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 è sttao dimostrata una riduzione delle EPCs circolanti e diverse alterazioni funzionali di queste cellule rispetto ai soggetti non diabetici. Le cause della riduzione delle EPCs nel diabete non sono del tutto note, ma s’ipotizza che alterazioni della mobilizzazione midollare giochino un ruolo prevalente come anche un aumento dell’apoptosi delle cellule in circolo ed un consumo delle cellule presso tessuti sede di danno cellulare. In caso di alterazioni della mobilizzazione midollare si attivano sistemi sensibili all’ipossia/ischemia (HIF-1) e meccanismi regolatori che coinvolgono alcuni fattori di crescita (VEGF) e chemochine (SDF-1α) che inducono il rilascio delle EPCs a livello midollare. I meccanismi che inducono ad un aumento dell’apoptosi delle cellule in circolo, alla produzione di radicali liberi e la senescenza cellulare, invece, coinvolgono fattori pro-infiammatori e preo-apoptotici come il TNF-α, l’IL-6, VCAM ed ICAM. In questo contesto, abbiamo valutato, tramite tecniche citofluorimetriche, i livelli circolanti di EPCs in relazione ai diversi gradi di alterazione della tolleranza glucidica. Abbiamo inoltre studiato il ruolo di numerose citochine e, in particolare il ruolo di un fattore di derivazione stromale, l’SDF-1 (metodica ELISA), coinvolto nella mobilizzazione delle EPCs analizzando, tra l’altro, il significato di una sua variante genica (-801G>A) mediante RFLP-PCR. Negli stessi pazienti (n. 78) è stato inoltre valutato il significato di alcune molecole di adesione quali ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 (dosaggio dei livelli circolanti mediante metodiche ELISA). In conclusione, la riduzione delle EPCs nel diabete melito probabilmente contribuisce allo sviluppo e alla progressione delle complicanze della malattia. Infatti, in basso livello di EPCs predice lo sviluppo di futuri eventi cardiovascolari soprattutto nei pazienti con diabete naive. Mediante terapia farmacologica è possibile ottenere un ripristino delle EPCs a livelli normali, ma rimane da chiarire se questo effetto si traduca in una effettiva protezione dal danno d’organo. L’influenza di citochine pro-infiammatorie è a multipli livelli, sebbene singolarmente possa essere di valore modesto, e geneticamente determinato da un corredo plurigenico. Futuri sviluppi richiedereranno: 1. l’ampliamento della coorte dei pazienti studiati per confermare il ruolo dei polimorfismi dei geni che codificano SDF-1 e TNF-; 2. l’analisi di varianti geniche di un più ampio spettro di citochine pro- infiammatorie (SNP multipli in microarray); valutare il ruolo dei meccanismi che regolano i processi di invecchiamento cellulare o morte programmata