La fosfolipasi C beta1 (PLCbeta1) e la Leucemia Mieloide Acuta: studio della correlazione tra la PLCbeta1 e i meccanismi epigenetici alla base della Leucemia Mieloide Acuta

La presente tesi si focalizza sullo studio della relazione tra la via di trasduzione del segnale dalla fosfolipasi C (PLC) β1 e la leucemogenesi, in una linea cellulare umana di Leucemia Mieloide Acuta (LAM) monocitica, identificando alcuni potenziali meccanismi epigenetici implicati nella proliferazione incontrollata dei blasti leucemici nella LAM MLL-AF9. Numerose evidenze sperimentali hanno ormai stabilito la presenza nel nucleo di fosfoinositidi (PIP) e degli enzimi che li regolano, che insieme partecipano a vie di segnalazione nucleari indipendenti rispetto a quelle citoplasmatiche. Fra questi enzimi nucleari, la PLCβ1 ricopre un ruolo importante nel controllare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Recentemente, numerosi studi hanno inoltre dimostrato il potenziale ruolo dei PIP nucleari e dei loro enzimi regolatori nel controllo diretto dei fattori responsabili delle modificazioni dello stato della cromatina. Nel presente studio, abbiamo dimostrato che la PLCβ1 risulta essere coinvolta nella patogenesi della LAM, attraverso la sua interazione con l’enzima KDM4A, una demetilasi della lisina 9 dell’istone H3. La PLCβ1 regola positivamente l’espressione dei geni HOXA, responsabili della proliferazione neoplastica dei blasti leucemici, modulando l’attività di KDM4A. In particolare, la PLCβ1 favorisce la demetilazione dell’istone H3K9 sul promotore di questi geni, da parte di KDM4A e di conseguenza la trascrizione genica. Esperimenti di microarray hanno permesso di identificare un profilo di espressione genica comune tra i due enzimi, che sembrano partecipare a una via di segnalazione epigenetica comune. Complessivamente, i dati ottenuti mostrano l’esistenza di un meccanismo di controllo da parte dei fosfoinositidi innovativo all’interno della LAM, dimostrando una loro implicazione nella patogenesi di questa malattia. Lo scopo, in futuro, è poter associare un inibitore per la PLCβ1 con nuove combinazioni di inibitori di fattori epigenetici che possano agire in sinergia per invertire questa trascrizione genica disregolata e quindi combattere la progressione del fenotipo leucemico.