Synthesis of irreversible tyrosine kinase inhibitors and ligand traps as diverse approaches in the antiproliferative therapy

In the field of cancer therapy, the development of acquired resistance and adverse effects dramatically affects the success of the treatment and forces research towards innovative approaches. Irreversible covalent inhibitors have proved a valuable strategy to overcome resistance. In this work, diverse irreversible tyrosine kinase inhibitors are presented, including anilinoquinazoline- and diaminopyrimidine-based inhibitors of EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) and FIIN-2 analogues targeting FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor). Each class of compounds was designed and synthesized in order to face a precise issue in the treatment of different cancer types. In particular, replacement of the typical acrylamide-based warhead of known covalent agents with functionalized acetamides allowed to obtain effective irreversible inhibitors of these receptors, while reducing the intrinsic reactivity of the compounds. Moreover, structure-activity relationship investigation was performed on a series of FGF trap NSC12 derivatives and on an analogue of microtubule-stabilizing agent zampanolide. More precisely, steroidal compounds targeting FGF were synthesized with the aim of understanding the role of stereochemistry, solubility and other structural features in defining the potency of the parent compound as antiproliferative agent. Zampanolide analogue features a methylene linker replacing the tetrahydropyran ring.

Nel campo della terapia del cancro, lo sviluppo di resistenza secondaria e di effetti avversi influenza in maniera drammatica il successo del trattamento e forza la ricerca verso approcci innovativi. L’impiego di inibitori covalenti irreversibili si è dimostrato una strategia vincente in grado di superare fenomeni di resistenza. In questo lavoro sono presentati diversi inibitori irreversibili di recettori tirosin chinasi, in particolare inibitori di EGFR (Recettore del Fattore di Crescita Epidermico) con struttura anilinochinazolinica o diamminopirimidinica ed analoghi di FIIN-2 inibenti FGFR (Recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti). Ogni classe di composti è stata progettata e sintetizzata per contrastare un aspetto critico specifico nel trattamento di diversi tipi di tumore. In particolare, la sostituzione della tipica porzione reattiva acrilammidica di noti inibitori covalenti con acetammidi funzionalizzate ha permesso di ottenere inibitori irreversibili efficaci, pur riducendo la reattività intrinseca dei composti. Inoltre, relazioni struttura-attività sono state investigate per una serie di derivati del ligando per FGF NSC12 e per un analogo dell’agente stabilizzante i microtubuli zampanolide. Più precisamente, composti a struttura steroidea diretti su FGF sono stati sintetizzati allo scopo di approfondire il ruolo della stereochimica, della solubilità e di altri aspetti strutturali nella definizione della potenza del composto di riferimento come agente antiproliferativo. L’analogo dello zampanolide è caratterizzato dalla presenza di una porzione metilenica a sostituzione dell’anello tetraidropiranico.