Affidabilità delle mappe TC perfusionali nel definire il core infartuale e la penombra ischemica in pazienti con ictus ischemico acuto

INTRODUZIONE L’ictus ischemico rappresenta l’80% di tutti gli eventi cerebrovascolari acuti; è responsabile del 10-12% dei decessi (circa 6 milioni) per anno, rappresentando la seconda causa di morte a livello mondiale e la principale causa di disabilità nei paesi industrializzati. Il 70% di tutti gli infarti cerebrali è secondario ad occlusione dell’arteria cerebrale media. Nell’ambito del tessuto ipoperfuso si distinguono 3 regioni: - core infartuale (al centro dell’area ischemica): severamente ipoperfuso e non più vitale; evolve sempre verso l’infarto anche se viene riperfuso (danneggiato in modo irreversibile) - penombra ischemica (attorno al core): severamente ipoperfusa ma ancora vitale; evolve progressivamente verso l’infarto se non viene riperfusa (danneggiata in modo reversibile) - oligoemia benigna (attorno alla penombra ischemica): moderatamente ipoperfusa e di solito non a rischio di infarto; di solito recupera spontaneamente anche in assenza di riperfusione. Attualmente, le principali terapie di fase acuta comprendono la trombolisi endovenosa ed i trattamenti endovascolari e sono volti a ricanalizzare il vaso occluso e riperfondere il tessuto ischemico (penombra), con conseguente miglioramento dei sintomi neurologici e della prognosi. Tuttavia, il principale parametro su cui si basa la possibilità di accedere alle terapie di riperfusione è attualmente rappresentato dal tempo intercorso dall’esordio clinico con una finestra di intervento molto rigida. Pertanto, solo una ridotta percentuale (15-20%) dei pazienti con ictus ischemico acuto risulta eleggibile, per il momento, a questo tipo di terapie. E’ stato osservato inoltre, come, nonostante la ricanalizzazione, molti di questi pazienti (25-50%) non raggiungano comunque un buon outcome clinico, anzi, nel 35% di essi si abbia addirittura un’espansione dell’infarto cerebrale. E’ quindi evidente come esistano altri fattori (oltre al dato temporale) potenzialmente in grado di condizionare la prognosi dei pazienti con ictus ischemico acuto. In tale contesto, il Neuroimaging, mediante l’analisi degli aspetti fisiopatologici più rilevanti della patologia cerebrovascolare acuta, si pone come obiettivo quello di contribuire all’implementazione dell’efficacia e della sicurezza delle strategie terapeutiche, guidando e migliorando la selezione dei pazienti candidati alle terapie di riperfusione. Al fine di rispondere a queste esigenze è stato proposto pertanto un protocollo TC multimodale che, avvalendosi dell’utilizzo di TC standard senza mezzo di contrasto (NCCT), angio-TC (CTA) e TC-perfusionale (CTP), è in grado di fornire informazioni relativamente alla presenza/assenza di emorragie (ICH), alla pervietà dei vasi, allo stato della circolazione collaterale di supplenza alla regione ischemica (CTA) ed alle conseguenze emodinamiche dell’occlusione vasale (CTP). Tale protocollo è relativamente rapido e disponibile in molti centri. La CTP è l’unico strumento in grado di descrivere i principali aspetti dell’emodinamica cerebrale studiando il primo passaggio attraverso i capillari cerebrali di un bolo di mezzo di contrasto (m.d.c.) iodato somministrato per via endovenosa (e.v.). I dati densitometrici sono quindi analizzati secondo un modello matematico definito di deconvoluzione attraverso cui è possibile ricavare una curva densità/tempo definita Funzione Residua dove l’altezza del picco quantifica il CBF (flusso ematico cerebrale espresso in ml sangue/100 g di tessuto/min) e l’area sotto la curva rappresenta il CBV (volume ematico cerebrale a livello capillare-tissutale espresso in ml di sangue/100 g di tessuto). L’MTT (il tempo di transito medio capillare, ovvero il tempo intercorso tra l’immissione arteriosa nel letto capillare ed il deflusso venoso del m.d.c., espresso in secondi) è quindi calcolato sulla base del “principio del volume centrale” (CBF=CBV/MTT) dal rapporto CBV/CBF. Sulla base dei calcoli di deconvoluzione, il software genera infine le cosiddette mappe parametriche perfusionali pixel per pixel su scala colorimetrica. “Classicamente”: 1) ipoperfusione totale (core + penombra) = estensione della lesione CBF o MTT 2) core infartuale = dimensioni della lesione CBV 3) penombra ischemica = volume CBF o MTT - volume CBV (mismatch CBF o MTT – CBV). PRESUPPOSTI ED OBIETTIVI DELLO STUDIO Recenti evidenze hanno messo in discussione la validità del “classico” approccio CTP nel definire i parametri emodinamici cerebrali e quindi la sua affidabilità nel descrivere le caratteristiche delle regioni in cui notoriamente è suddivisa l’area ischemica e nel fornire indicazioni sulla prognosi dei pazienti con ictus ischemico acuto. Complessivamente pertanto, scopo di questo studio è stato quello di verificare: 1) se un approccio basato sull’analisi visiva dei classici parametri CTP sia accurato nell’identificare e nel descrivere i principali elementi dell’emodinamica cerebrale in corso di ictus ischemico acuto e pertanto ancora utilizzabile nella pratica clinica 2) se il classico mismatch tra CBF o MTTe CBV (the “penumbral hypothesis”) possa ancora avere un valore nel predire l’outcome di questi pazienti. Per questo motivo abbiamo deciso di misurare e descrivere i valori assoluti di CBF, CBV ed MTT ed il volume della lesione ischemica totale, del core infartuale e della penombra ischemica in una larga popolazione di pazienti affetti da ictus cerebrale acuto e di metterli in relazione con: - il carico trombotico e lo stato dei circoli collaterali leptomeningei di compenso (condizioni presenti all’esordio e contemporaneamente predittori di outcome), - la ricanalizzazione e la riperfusione (condizioni legate all’esito delle terapie messe in atto) - il volume dell’infarto finale e la disabilità (mRS) (indicatori di outcome a lungo termine). Dato che, il core infartuale è stato misurato sulla mappa CBV e, la penombra ischemica mediante il mismatch MTT - CBV, il nostro studio si propone di verificare se in effetti un approccio qualitativo di questo tipo può essere ancora utilizzabile ed utile nel predire il destino del tessuto ischemico e la prognosi dei pazienti. MATERIALI E METODI Selezione dei pazienti e disegno dello studio Abbiamo valutato retrospettivamente 200 pazienti con ictus ischemico nel territorio dell’arteria cerebrale media. Tutti i pazienti hanno eseguito un protocollo TC multimodale pre-trattamento comprendente: TC standard senza m.d.c. (NCCT), angio-TC (CTA) e CTP. E’ stato ottenuto il consenso informato dal paziente/familiari e il comitato etico locale ha approvato il protocollo. La scala NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) è stata calcolata al momento del ricovero e dopo 3 mesi. La scala di Rankin modificata (mRS) è stata calcolata a 3 mesi; un punteggio mRS ≤ 2 e > 2 è stato classificato come buono e cattivo outcome clinico, rispettivamente. Protocollo di imaging Gli studi CTP sono stati condotti secondo il modello del tracciante cinetico, analizzando il primo passaggio di m.d.c. a livello tissutale con un’apparecchiatura TC a 64 banchi (Lightspeed VCT 64, GE Helthcare) in accordo con il seguente protocollo di acquisizione: una scansione continua (cine) di 50 secondi ricostruita ad intervalli di 0.5 secondi al fine di ottenere una sequenza di 99 immagini per ciascuna delle 8 sezioni in cui è suddiviso lo spessore totale di 4 cm (dai gangli della base ai ventricoli laterali). La scansione CTP cine (80 kVp; 100 mAs; matrix size = 512 x 512; FOV = 25-cm; scan type = cine full 1 sec.; rotation = 0.5 sec.; total scan time 50 sec) è stata avviata 5 secondi dopo l’iniezione automatica di 40 ml di mezzo di contrasto non ionico (Iomeron 300 mg/ml, Bracco Imaging SpA) alla velocità di 4 ml/sec. Elaborazione dei dati Tutte le scansioni CTP sono state valutate con un algoritmo di deconvoluzione sensibile al ritardo utilizzando una stazione di elaborazione delle immagini (Advantage Windows; GEHelthcare). Sono state generate mappe CTP (CBF, CBV ed MTT) per ogni paziente. I valori di CBF, CBV e MTT sono stati espressi in ml/100g/min, ml/100g e secondi rispettivamente. Dopo averle identificate mediante analisi visiva sulle mappe MTT e CBV, l’ipoperfusione totale, il core infartuale e la penombra ischemica sono state calcolate disegnando manualmente tali lesioni rispettivamente sulle mappe MTT, CBV ed MTT-CBV (mismatch CTP). Il punteggio relativo al carico trombotico (clot burden score – CBS) ed allo stato dei circolai collaterali di compenso (regional leptomeningeal collaterals – rLMC) sono stati calcolati sulla CTA all’esordio. Un CBS ≤ 7 e> 7 (range 0-10) ed un rLMC ≤ 10 e> 10 (range 0-20) sono rispettivamente stati classificati come poveri e buoni. La ricanalizzazione è stata valutata a 24 sulla CTA secondo i criteri TICI. La riperfusione è stata definita come riduzione percentuale > 80% della lesione MTT basale rispetto a quella documentata a 24 ore. Il volume dell'infarto finale è stato delineato manualmente sulla TC di controllo (NCCT) eseguita a 7 giorni. Analisi statistica La distribuzione dei dati di ciascuna variabile è stata verificata attraverso il test di Kolmogorov-Smirnov. In caso di distribuzione normale dei dati, le differenze fra i valori medi di ciascuna variabile (valori assoluti di CBF, CBV, MTT e volume di lesione totale, core e penombra) sono state valutate mediante il t test di Student per campioni indipendenti. Nel caso invece di distribuzione non normale, i valori medi di ogni variabile sono stati confrontati utilizzando il Mann-Whitney U test. Dato che almeno una variabile presentava una distribuzione non normale, le correlazioni fra il volume della lesione totale, del core e della penombra e il Clot Burden Score (CBS), il Collateral Score (rLMC), il volume della lesione finale (calcolato dalla TC standard eseguita a 7 giorni) e l’outcome del paziente (calcolato mediante la mRS somministrata a 3 mesi) sono state valutate mediante il test del coefficiente di correlazione di Spearman.E’ stato considerato statisticamente significativo, un valore di p < 0.05. RISULTATI I valori CTP assoluti e volumetrici rilevati in tre differenti ROI analizzate, hanno mostrato che i valori assoluti di CBF e CBV misurati in core e penombra erano in accordo con quelli riportati in studi precedenti. Inoltre, un mismatch CTP indicativo della presenza di penombra ischemica è stato rilevato all'esordio in tutti i pazienti. Il volume della lesione totale, del core infartuale e della penombra ischemica erano significativamente inferiori (p < 0.0001) nei pazienti con basso carico trombotico rispetto a quelli con alto carico trombotico. Le dimensioni della lesione totale e del core infartuale si dimostravano significativamente più piccole nei pazienti con buona circolazione collaterale di compenso rispetto a quelli con scarsi circoli collaterali (p < 0.05 e p < 0.001, rispettivamente). Nessuna differenza statistica compariva per il volume della penombra in queste due categorie di pazienti. Il volume della lesione totale, del core infartuale e della penombra ischemica erano significativamente inferiori (p < 0.001, p < 0.01 e p < 0.001, rispettivamente) nei pazienti ricanalizzati rispetto a quelli con occlusione persistente. Le dimensioni della penombra risultavano significativamente più piccole (p < 0.02) nei pazienti riperfusi rispetto a quelli non riperfusi. Nessuna differenza statistica compariva per il volume della lesione totale e del core infartuale in queste due categorie di pazienti. Le dimensioni della lesione totale, del core infartuale e della penombra ischemica si dimostravano significativamente più piccole (p < 0.0001, p < 0.0001 e p < 0.01, rispettivamente) nei pazienti con outcome favorevole rispetto a quelli con outcome sfavorevole. Questi risultati sono stati confermati dalle correlazioni osservate tra i volumi CTP ed in parametri fisiopatologici, clinici e radiologici analizzati. DISCUSSIONE I nostri risultati suggeriscono che: -i valori assoluti misurati nel core infartuale e nella penombra sono sostanzialmente in accordo con i dati precedentemente riportati, indicando che l'identificazione di queste due regioni mediante analisi visiva è affidabile. -la TC perfusionale rappresenta uno strumento utile per predire la prognosi dei pazienti con ictus acuto; l'estensione dei volumi MTT (ipoperfusione totale) e CBV (core infartuale) è infatti fortemente legata ai parametri fisiopatologici ed alle misure di outcome clinico e radiologico; in particolare, la mappa CBV sembra essere il principale indicatore prognostico in accordo con alcuni studi precedenti. Complessivamente pertanto, la valutazione delle “classiche” mappe CTP (MTT, CBF e CBV) ed in particolare della mappa CBV, mediante un’analisi visiva rappresenta ancora un metodo affidabile per descrivere i principali aspetti dell’emodinamica cerebrale nell'ictus ischemico acuto. Questo è particolarmente importante nella pratica clinica quotidiana nell’ottica di implementare il più possibile il numero di pazienti trattati e di predire il loro esito funzionale a lungo termine.