Attività antiangiogenica/antitumorale della combinazione di axitinib e irinotecano

L’adenocarcinoma pancreatico è una delle principali cause di morte per cancro e, nonostante l'introduzione di nuovi farmaci chemioterapici come irinotecano, un inibitore della topoisomerasi I, rappresenta un problema chemioterapico importante. Axitinib, un nuovo inibitore tirosin-chinasico del recettore VEGFR-2, è stato utilizzato con successo in vivo per inibire la crescita tumorale. Studi di combinazione non sono ancora stati effettuati per migliorare l'attività antiangiogenica/antitumorale di questo composto nel tumore del pancreas. Obiettivo dello studio. Lo scopo dello studio è dimostrare l'attività sinergica antiproliferativa e proapoptotica di irinotecano e axitinib in vitro e il miglioramento degli effetti in vivo sull’ angiogenesi e nel tumore al pancreas. Materiali e metodi. Gli esperimenti sulla proliferazione cellulare e il test sull’apoptosi sono stati eseguiti su cellule umane endoteliali del microcircolo del derma e su linee cellulari tumorali di pancreas (MIAPaCa-2, Capan-1) esposte a SN-38, il metabolita attivo di irinotecano, axitinib, o la loro combinazione simultanea per 72 ore. La fosforilazione di ERK1/2 e di Akt, e la concentrazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), del recettore 2 del VEGF, e della trombospondina-1 (TSP-1) sono stati misurati con test ELISA. L’espressione genica di ATP7A e ABCG2 è stata eseguita con real-time polymerase chain reaction e le concentrazioni intracellulari di SN-38 sono state misurate con l’analisi di cromatografia liquida ad alte prestazioni. Gli xenotrapianti di cellule Capan-1 in topi nudi sono stati trattati con irinotecano e axitinib da soli o in combinazione simultanea. Risultati. Un forte effetto sinergico sull’attività antiproliferativa e proapoptotica è stata riscontrata con la combinazione axitinib/SN-38 sulle cellule endoteliali e tumorali. La fosforilazione di ERK1/2 e di Akt è stata significativamente inibita da differenti concentrazioni dei farmaci in combinazione, in tutte le linee cellulari. Il trattamento con axitinib e SN-38 in combinazione ha determinato una forte inibizione dell'espressione genica di ATP7A e ABCG2 nelle cellule endoteliali e tumorali, aumentando la concentrazione di SN-38 intracellulare. Inoltre, la secrezione TSP-1 è aumentata nelle cellule trattate con entrambi i farmaci, mentre i livelli di VEGFR-2 sono significativamente diminuiti. Negli esperimenti in vivo la somministrazione simultanea dei due farmaci in combinazione ha determinato una regressione quasi completa dei tumori e della neovascolarizzazione tumorale. Conclusioni. I risultati in vitro mostrano le proprietà altamente sinergiche della combinazione simultanea di irinotecano e axitinib sulle cellule endoteliali e sulle cellule tumorali di pancreas, suggerendo una possibile traslazione di questo trattamento in clinica.