Marcatori della coagulazione e della fibrinolisi nei pazienti con Sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing è dovuta ad una cronica esposizione da eccesso di glucocorticoidi. Può essere causata da una eccessiva secrezione di ACTH, di solito da parte di un adenoma ipofisario; meno frequentemente da parte di un tumore extraipofisario (Cushing ectopico); oppure può essere ACTH-indipendente, ossia legata ad un'aumentata secrezione di cortisolo da parte di un tumore surrenalico o da parte di una iperplasia surrenalica nodulare bilaterale. Infine,la forma iatrogena di sindrome di Cushing che è sicuramente la più frequente, si osserva nei pazienti sottoposti a terapia corticosteroidea cronica. É noto l'aumento della coagulabilità del sangue sia nei pazienti con ipercortisolismo endogeno che in quelli in trattamento con steroidi. Gli elevati livelli di cortisolo circolanti sembrerebbero infatti determinare l'aumento di alcuni fattori della coagulazione quali il fattore II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, il fattore di von-Willebrand e l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1. Scopo dello studio è stato quello di valutare i marcatori della coagulazione in pazienti affetti da sindrome di Cushing sia in fase attiva che in remissione e quindi confrontarli con un gruppo di controllo. Sono stati condotti 2 studi: nello studio A sono stati valutati i marcatori della coagulazione in 70 pazienti affetti da sindrome di Cushing afferiti al Dipartimento di Endocrinologia di Pisa dal 2005 al 2009 in modo consecutivo: 15 maschi e 55 femmine. 55 pazienti erano affetti da malattia di Cushing, 13 da adenoma surrenlico e 2 soggetti da secrezione ectopica di ACTH; 22 pazienti erano in remissione di malattia (17 di origine ipofisaria e 5 di origine surrenalica), mentre 48 presentavano malattia attiva (38 di origine ipofisaria, 8 surrenalica e 2 ectopica). Nello studio B sono stati valutati i marcatori della coagulazione in 10 pazienti selezionati dal gruppo di pazienti dello studio A, osservati in modo longitudinale ossia inizialmente nella fase attiva e successivamente nella fase di remissione dopo intervento chirurgico. Nove erano donne ed 1 solo era uomo. Nove pazienti erano affetti da microadenoma ipofisario ACTH secernente ed uno da un adenoma surrenalico. Infine i pazienti dello studio A e B sono stati confrontati con un gruppo di controllo sovrapponibile per età, BMI e sesso costituito da 10 soggetti 4 donne e 6 maschi. In tutti i pazienti sono stati dosati :cortisolo sierico, ACTH plasmatico e cortisolo libero urinario ed i seguenti parametri dell'assetto coagulativo e fibrinolitico: tempo di attivazione parziale della tromboplastina (aPTT), fibrinogeno, D-dimero, plasminogeno, α2-antiplasmina, complesso trombina-antitrombina (TAT), antitrombina III, proteina C, proteina S, omocisteina, fattore VII, fattore VIII, fattore IX, fattore XII, fattore di von Willebrand, fattore V, antigene dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1), frammento della protrombina 1 e 2 (F 1+2). RISULTATI: studio A: le concentrazioni di fibrinogeno (p=0.04), dell'inibitore del plasminogeno (PAI-1) (p=0.04), della proteina C (p=0.09), dell’antitrombina III (p=0.001) e dell'antiplasmina (p=0.003) risultavano più elevate nei pazienti con malattia attiva rispetto ai pazienti in remissione. La concentrazione di F1+2 era più elevata nei pazienti in remissione rispetto ai pazienti in fase attiva (p=0.04). Non erano evidenti differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda gli altri parametri valutati. Era evidente una correlazione di tipo diretto tra i valori di cortisolo ed i valori di: FvW (p=0.05; R2 =0.05), F XII (p=0.0006; R2 =0.22), proteina C (p=0.0009; R2 =0.18), antitrombina III (p<0.0001; R2 =0.24), ed inversa con i valori di aPTT (p= 0.04; R2 =0.06). 4 pazienti hanno presentato complicanze cardiovascolari tutti erano ipertesi e presentavano malattia attiva. Confrontando i soggetti sani con i 70 pazienti arruolati nello studio A era evidente che i pazienti in fase attiva di malattia mostravano, concentrazioni di fibrinogeno (p=0.01), FvW (p=0.006), FIX (p=0.01), PAI-1 (p<0.0001), AT III (p=0.088), più elevate rispetto ai soggetti sani. I valori di FIX (p=0.003) e PAI-1 (p=0.004) benché ridotti rispetto ai soggetti con malattia attiva, si mantenevano comunque più elevati anche nei pazienti in remissione di malattia rispetto ai soggetti sani. Studio B: I pazienti nella fase attiva di malattia mostravano valori di F VIII (p=0.001), F vW (p=0.02), F IX (p=0.04), PAI-1 (p=0.01), ATIII (p=0.03) più elevati rispetto alla fase di remissione della malattia. I valori di aPTT risultavano più bassi nei pazienti durante la fase attiva della malattia rispetto alla fase di remissione (p=0.03) così come i valori di D-dimero (p=0.09). I rimanenti parametri erano sovrapponibili tra i due gruppi. Dei 10 pazienti selezionati quattro erano ipertesi: solo una donna di 41 anni ipertesa con Malattia di Cushing ha presentato trombosi venosa profonda che si è manifestata a distanza di 6 mesi dall'intervento chirurgico. Era evidente una correlazione diretta tra valori di cortisolo ed i valori di: FVIII (p=0.06,R 2 =0.21), FvW (p=0.004,R 2 =0.44), proteina S (p=0.03,R 2 =0.28), proteina C (p=0.007,R 2 =0.42), antitrombina III (p=0.03, R 2 =0.26); inversa tra i valori di cortisolo e aPTT (p=0.02, R 2 =0,26). Confrontando i pazienti con il gruppo di controllo era evidente che i valori di fibrinogeno si mantenevano più elevati nei pazienti sia nella fase attiva (p=0.006) che in quella di remissione della malattia (p=0.004) rispetto ai soggetti sani; i pazienti in remissione presentavano valori di F1+2 inferiori rispetto ai soggetti sani (p=0.05); i valori di FVIII (p=0.005), FvW (p=0.029), PAI-1 (p=0.016), ATIII (p=0.004), D-dimero (p=0.0014), risultavano più elevati nei pazienti durante l'attività della malattia rispetto ai soggetti sani. Inoltre i valori di FvW (p=0.71), PAI-1 (p=0.04) si riducevano fino a normalizzarsi nella remissione di malattia, ma risultavano comunque più elevati nei pazienti con sindrome di Cushing rispetto ai soggetti sani. I valori di D-Dimero risultavano più elevati nei pazienti con sindrome di Cushing sia attività che in remissione, rispetto ai soggetti sani, mentre i valori di aPTT risultavano più bassi nei pazienti sia con malattia attiva (p<0.0001) che in remissione (p=0.002) rispetto ai soggetti sani. Lo studio conferma che la sindrome di Cushing è associata ad uno stato di ipercoagulabilità, verosimilmente causato da un'aumentata sintesi dei fattori della coagulazione indotta dall'ipercortisolismo endogeno. Questa evidenza assieme alle note alterazioni dello stato fibrinolitico aumenterebbe il rischio tromboembolico in questi pazienti. E' verosimile che una adeguata profilassi anticoagulante potrebbe ridurre lo stato protrombotico e quindi l'incidenza di eventi tromboembolici in questi pazienti.