Hebbian-like plasticity induction in ventral premotor–primary motor network reveals its dynamics during different prehension actions

Ogni funzione espressa dal cervello si basa su una rete complessa e, nessuna funzione integrativa può emergere dal contributo di una singola area. Su questa base e al fine di indagare tale complessità in un'ipotesi direttamente testabile, abbiamo focalizzato la nostra attenzione su un preciso segmento della rete che sottende le azioni volte ad uno scopo. Sono stati condotti diversi esperimenti sulla connettività tra la corteccia premotoria ventrale (PMv) e la corteccia motoria primaria (M1) attraverso la stimolazione magnetica transcranica (TMS), l'elettromiografia (EMG) e la registrazione del movimento (Motion Capture - MoCap). In tutti gli studi sono stati impiegati protocolli di cortico-cortical paired associative stimulation (cc-PAS) volti a indurre plasticità nel network PMv-M1. L'obiettivo finale della tesi era infatti quello di capire se fosse possibile modulare l'attività della rete PMv-M1 al fine di ottenere cambiamenti neurofisiologici e comportamentali, rilevanti dal punto di vista funzionale, durante l’esecuzione di azioni di raggiungimento e presa. Il primo capitolo contiene un’introduzione degli aspetti alla base degli esperimenti poi presentati. L'introduzione delinea l'organizzazione della rete PMv-M1 e il modo in cui può essere studiata nell'uomo attraverso la TMS. In seguito, ci si concentra sulla descrizione della plasticità di tipo Hebbiano e su come sia possibile promuoverla attraverso la TMS. Riassumendo, il protocollo di cc-PAS potrebbe essere un utile strumento per lo studio della connettività PMv-M1 e delle sue proprietà plastiche. Il primo studio è specificamente diretto alla comprensione di come questo protocollo impatti sulla neurofisiologia della rete PMv-M1. In cinque esperimenti abbiamo testato diversi protocolli di cc-PAS con diversi orientamenti del coil. Abbiamo analizzato i loro effetti sulla connettività tra PMv e M1 e sui circuiti intracorticali eccitatori e inibitori di M1. Il risultato principale è stato che i diversi orientamenti del coil reclutano preferenzialmente diverse popolazioni di M1, le quali forniscono potenzialmente contributi diversi nei diversi compiti motori. Di conseguenza, la seconda serie di esperimenti ha verificato se fosse possibile modulare l'output motorio durante diverse azioni di presa. Abbiamo testato l'effetto di due diversi protocolli di cc-PAS, uno somministrato con orientamento del coil postero-anteriore (PA) e uno con orientamento del coil antero-posteriore (AP), sull’output motorio durante l'esecuzione isometrica di una presa di precisione e di una presa più grossolana effettuata con tutta la mano. Questo studio ha aggiunto un'informazione fondamentale: l'orientamento AP della bobina modula preferenzialmente l'output motorio di M1 durante l'azione di presa di precisione e, di conseguenza, abbiamo ora accesso alle popolazioni neurali preferenzialmente coinvolte nell'esecuzione di questa azione. Abbiamo quindi deciso di esplorare l'impatto del protocollo di cc-PAS sulla rete PMv-M1 durante l’esecuzione di azioni naturalistiche. Infatti, uno degli obiettivi principali di questo progetto era capire se fosse possibile modulare lo svolgimento di azioni naturalistiche di presa di precisione. L'ultimo esperimento è stato progettato con questo obiettivo. Questo studio ha utilizzato i protocolli di cc-PAS, perfezionati nei nostri studi precedenti, e le registrazioni MoCap per quantificare i cambiamenti nella cinematica delle azioni eseguite in modo ecologico. I nostri dati mostrano come l’induzione di plasticità nel network PMv-M1 influenzi l'equilibrio tra i processi di controllo a feedforward e feedback durante la fase di raggiungimento delle azioni di presa di precisione. Questo è probabilmente uno dei risultati più rilevanti ottenuti finora, in quanto colma il divario tra le modulazioni fisiologiche e le espressioni comportamentali misurabili dei principi fondamentali di come le azioni vengono pianificate, eseguite e corrette.

The theoretical rationale stems from the assumption that every function expressed by the brain must be based on a complex network and that no integrative function can emerge from the contribution of a single area. Along these lines and, for the sake of operationalizing such a complexity into directly testable hypothesis, we focused our attention towards one particular segment of the network responsible for goal-directed actions. We conducted several experiments on the ventral premotor cortex (PMv)-primary motor cortex (M1) connectivity by means of Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), electromyography (EMG) and motion capture (MoCap). All studies employed the administration of protocols aimed at inducing plasticity between two anatomically connected brain areas – cortico-cortical Paired Associative Stimulation (cc-PAS). In fact, the ultimate goal of my thesis was to discern whether it was possible to modulate the activity of the PMv-M1 network to obtain functionally-relevant neurophysiological and behavioural change in reaching and grasping actions. The first chapter contains a brief introduction to the fundamental aspects of the experiments presented. The introduction will sketch the organisation of the brain network that supports grasping actions. In particular, I focused on the PMv-M1 network and how it can be studied in humans through TMS. Then, I moved to the description of Hebbian-like plasticity and how it can be promoted via TMS. The overall message is that the cc-PAS might be a useful tool to investigate the PMv-M1 connectivity and its plastic properties. However, we lack fundamental information to fine-tune its properties and to understand why and how it works. The first study is specifically motivated by this lack neurophysiological understanding of how the cc-PAS impacts on PM-M1 connectivity. In five experiments, we tested different cc-PAS protocols with different coil orientations. We analysed their effects on the connectivity between PMv and M1 and on M1 excitatory and inhibitory intracortical circuits. The key result was that different coil orientations preferentially recruit different M1 populations, potentially providing different contributions to different motor task. Consequently, the second set of experiments was aimed at testing whether we could modulate the descending motor output during different grasping actions. Here we tested the effect of two different cc-PAS protocols, one administered with a posterior-anterior (PA) and one with an anterior-posterior (AP) coil orientation, on the motor drive during the isometric execution of a precision and power grip. This study adds one fundamental pieces of information: AP coil orientation preferentially modulates the M1 motor output during the precision grip action and, consequently, we have now access to the neural populations preferentially involved in the execution of this action. This fact opens to several possible expansions of our work. However, first we had to explore the impact of PMv-M1 cc-PAS on real goal directed actions. Indeed, one of the main goals of my project was to understand whether we could non-invasively manipulate ecological reach to grasp actions. The last experiment was designed with this goal in mind. This study used cc-PAS protocols, refined in our previous studies, and MoCap recordings to accurately quantify motor performance changes after brain stimulation. Differently from the few studies investigating the impact of PMv-M1 cc-PAS on motor performance, we set to understand how naturalistic motor performance was affected. Our data shows that PMv-M1 cc-PAS affect the relative balance between feedforward and feed-back control processes during the reaching phase of precision grip actions. This is probably one of the most relevant results obtained so far, as it bridges the gap between physiological modulations and measurable behavioural proxies of fundamental principles of how actions are planned, executed, and eventually corrected.