Sustainable Photoactive & Theranostic Probes: Design, Synthesis and Development for Advanced Biomedical Applications

This research addresses the critical need for advanced biomedical tools that enhance both diagnostic accuracy and therapeutic efficacy, focusing on photoactive and theranostic probes. Two different probe families were sustainably designed for theranostic application from cellular fluorescent probes and nonionic iodinated X-ray contrast agents. A primary goal was to combine imaging capability with targeted therapeutic effects, supported by green chemistry principles. The work led to simple, eco-friendly synthesis of key-intermediate 3,4-perylenedicarboxylic monoanhydride, enabling access to novel perylene monoimides (PMI) materials, suitable for photonics and biological probes. PMI-based retinal photosensitizers were also developed to mimic the retinal phototransduction process, allowing membrane potential modulation upon visible light stimulation. Challenges in photosensitizers development revealed insights for future designs using improved anchoring moieties to enhance solubility and orientation control, optimizing membrane-targeted photosensitization. A highlight of this thesis is BV-1, a fluorescent photosensitizer with potent antibacterial activity via photodynamic inactivation, especially effective against multidrug-resistant E. coli. BV-1's allows dual functionality in imaging, due to its bright emission and antimicrobial therapy via selective ROS generation. Future work aims to refine BV-1's optical properties for clinical use and enhance its selectivity to minimize toxicity to mammalian cells. The second probe family, iodinated X-ray contrast agents, was designed for dual use in imaging and broad-spectrum antiviral applications A significant advancement involved a micellar-catalyzed amidation method for iodinated contrast agent synthesis, achieving high efficiency and eliminating organic solvents, enabling sustainable production of Iopamidol in water media. Scaling this method could make industrial applications feasible, with further refinements in recyclable protecting groups to support sustainability goals. Lastly, antiviral agents derived from Iopamidol-core showed potent activity against heparan sulfate-dependent viruses, particularly HSV-2. The core design demonstrated theranostic potential. These agents combine imaging properties and high efficacy even at nanomolar concentration, marking them as powerful candidates for antiviral theranostics. In conclusion, this research led to the successful integration of diagnostic and therapeutic functions within environmentally mindful molecular platforms. Future efforts will focus on optimizing these theranostic agents, enhancing their clinical applications while advancing sustainable synthesis methods to positively impact biomedical and therapeutic innovation.

Questa ricerca affronta l'esigenza critica di strumenti biomedici avanzati che migliorino sia l'accuratezza diagnostica che l'efficacia terapeutica, concentrandosi su probe fotoattivi e terapeutici. Sono state progettate in modo sostenibile due diverse famiglie di probe per applicazioni terapeutiche basati su probes fluorescenti cellulari e agenti di contrasto non ionici iodati a raggi X. Un obiettivo primario era quello di combinare la capacità di imaging con effetti terapeutici mirati, supportati dai principi della chimica verde. Il lavoro ha portato alla sintesi semplice ed ecologica dell'intermedio chiave 3,4-perilendicarbossilico monoanidride, consentendo l'accesso a nuovi materiali perilenmonoimmidici (PMI), adatti alla fotonica e a probe biologici. Sono stati sviluppati anche fotosensibilizzatori retinici a base di PMI per imitare il processo di fototrasduzione retinico, consentendo la modulazione del potenziale di membrana in seguito alla stimolazione della luce visibile. Le sfide nello sviluppo dei fotosensibilizzatori hanno rivelato spunti per progettazioni future, tramite sistemi di ancoraggio alla membrane migliorati, migliore solubilità e il controllo dell'orientamento, ottimizzando la fotosensibilizzazione di membrana. Uno dei punti salienti di questa tesi è BV-1, un fotosensibilizzatore fluorescente con una potente attività antibatterica attraverso l’inibizione fotodinamica, particolarmente efficace contro E. coli. BV-1 consente una duplice funzionalità di imaging, grazie alla sua emissione, e di terapia antimicrobica attraverso la generazione selettiva di ROS. Il lavoro futuro mira a perfezionare le proprietà ottiche di BV-1 per l'uso clinico e a migliorare la sua selettività per ridurre al minimo la tossicità per le cellule di mammifero. La seconda famiglia di probe, agenti di contrasto iodurati a raggi X, è stata progettata per un duplice uso: imaging e applicazioni antivirali ad ampio spettro. Un progresso significativo ha riguardato un metodo di amidazione micellare per la sintesi di agenti di contrasto iodurati, che ha raggiunto un'elevata efficienza ed eliminato i solventi organici, consentendo una produzione sostenibile di Iopamidolo in ambiente acquoso. La scalabilità di questo metodo potrebbe estendersi ad applicazioni industriali. Infine, gli agenti antivirali derivati dallo iopamidolo hanno mostrato una potente attività contro i virus eparin-solfato dipendenti, in particolare contro l'HSV-2, dimostrando potenziale terapeutico. Questi agenti combinano proprietà di imaging e un'elevata efficacia anche a concentrazioni nanomolari, proponendosi come potenti candidati per la terapeutica antivirale. In conclusione, questa ricerca ha portato al successo dell'integrazione di funzioni diagnostiche e terapeutiche all'interno di piattaforme molecolari rispettose dell'ambiente. Gli sforzi futuri si concentreranno sull'ottimizzazione di questi agenti terapeutici, sul miglioramento delle loro applicazioni cliniche e sull'avanzamento di metodi di sintesi sostenibili per avere un impatto positivo sull'innovazione biomedica e terapeutica.