Lo stato funzionale nei pazienti Post COVID-19: dalla valutazione a riposo e all’esercizio all’approccio terapeutico

Introduction During the first 3 years of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19), survivors experienced different clinical recovery and long-term impact on lung, related to residual respiratory symptoms with functional impairment, since in its initial common presentation the disease summarized features of interstitial viral pneumonia. Clinicians were primarily focused on post-acute lung function assessment to better describe the pathological mechanisms of lung sequelae and to manage appropriately post COVID-19 condition. The first part of the research project is aimed to evaluate the lung clinical and functional impact of pulmonary disease. After describing the common gas exchanges alterations and ventilation inhomogeneity as related to higher lung damage on acute phase, rather than restrictive dysfunctional defects, for which pulmonary function tests appeared insufficient to clearly explain prolonged breathlessness after COVID-19, our research interest has been directed to unexplained long-lasting dyspnoea and fatigue on exertion in Long-COVID (LC) syndrome. In this context, cardiopulmonary exercising test (CPET) could comprehensively and objectively assess the disorders of breathing pattern in dyspnoeic LC population with normal pulmonary function by means of TI/TTOT (fractional inspiratory time of the duty cycle) and VT/TI (mean inspiratory flow) at rest and during maximal exercise compared to healthy subjects. Finally, in terms of ventilatory abnormalities of CPET deconditioning with higher diaphragm intolerance and lower efficiency, our research aimed to pulmonary rehabilitation (PR) as a means to improve uncomfortable dyspnoea and fatigue due to a higher diaphragm intolerance and lower efficiency by means of Active Cycle of Breathing Techniques (ACBT) combined with a moderate daily physical activity (PA). Moreover, in our research we evaluated if respiratory impairments could be related to small airways dysfunction and could be improved after rehabilitation protocol. Materials and Methods Firstly, we analysed the clinical parameters of post COVID-19 outpatient participants from University Hospital of Parma (Italy) that significantly correlated with radiological (HRCT) score in the acute phase, clustering the population study into two significant different groups according to normal/abnormal lung function at follow-up. Subsequently, we identified the independent variable that best significantly discriminated subjects with radiological residual features at follow-up. Finally, we elaborated a predictive score (COSeSco- COVID-19 Sequelae Score) to identify individuals at higher risk of pulmonary sequelae at HRCT at follow-up. During the second part of our research, by means of CPET, we analysed the pattern of breathing by recording TI/TTOT and VT/TI at baseline and on exercise in a LC population complained of unexplained dyspnoea lasting at least 3 months after SARS-CoV-2 infection, from outpatient clinic of University Hospital of Parma (Italy) and the Hospital of Piacenza, Italy. As control group, we recruited routine outpatient clinic healthy, age, sex and BMI-matched subjects (HS). Lastly, in the third part of 3-year research project, we assessed the benefits of a 6-week independent home respiratory rehabilitation programme, consisted of an ACBT 10-min session twice a day and at least 6000 steps per day in LC patients from University Hospital of Parma (Italy), who complained of dyspnoea, asthenia and cough at least 24 weeks after acute viral infection. The VAS scale, the mMRC dyspnoea and the Leicester Cough Questionnaire (LCQ), were all administered to the patients at baseline and at follow-up, as well as participants performed spirometry, oscillometry (IOS) and multiple-breath nitrogen washout before and after the rehabilitation. Results In the first part of our research, we confirmed that most of 121 post COVID-19 patients showed radiological and lung function changes expressed as diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) and total lung capacity (TLC) approximately 4 months after acute phase. Moreover, by clustering the study population according to the normal/abnormal values of DLCO they showed specific features. Finally, we elaborated the COSeSco score, which was able to significantly discriminate COVID-19 survivors at higher risk of residual HRCT score >10% in the follow-up. From the second research study, we found that 42 LC patients were characterised by significantly greater values of TI/TTOT at rest and at the peak of exercise, and lower values in VT/TI at peak, compared to 41 HS. Most LC participants with TI/TTOT > 0.38, as cut-off value, showed lower values in oxygen uptake and in maximal workload, associate with ventilatory inefficiency. Regarding the third part of research project, in which we analysed data from 33 LC patients, it should be noted that the most statistically findings after the PR concerned dyspnoea by mMRC, health status by VAS scale (0-100) and cough by LCQ (p= 0.0032, p= 0.0416, p=0.0001, respectively). Considering peripheral airway function, R5-R20 (measure of distal airway resistance) (0.074 +/- 0.097 vs 0.053 +/- 0.071 KPa s l-1), AX index (reactance) (0.62 +/- 0.88 vs. 0.53 +/- 0.59 KPa s l-1), and LCI (8.51 +/- 2 vs. 8.39 +/- 1.77), all improved after the rehabilitation course, although not statistically (p= 0,1737, p=0,4243, p=0.9056, respectively). At baseline, about one third of study population is characterised by small airway dysfunction (R5-R20 ? 0.07 KPa s l -1) and the average baseline score of R5-R20 at baseline was above normal limits and improved after rehabilitation. Contrasting data are obtained in terms of FEF25-75 e FEF75 (forced expiratory flow at 25% and 75% of the pulmonary volume and at 25%, respectively) showing a functional worsening, while expiratory dynamic lung volumes (FVC and FEV3) improved at follow-up. Among different functional parameters (questionnaires, spirometry, IOS or MBNW) mMRC only correlates with R5-R20 (r= 0.4084, p= 0.0183) and AX (r = 0.3953, p = 0.0228). Conclusion We confirmed that resting and exertional lung functional consequences after 3 months are related to the lung acute involvement during COVID-19 and patients with higher lung damage during the acute phase had worse lung diffusing capacity on the follow-up as abnormal gases exchange and ventilation heterogeneity. An impaired breathing pattern at rest and on exercise may explain long-lasting breathlessness related to deconditioning in LC syndrome with normal spirometry, due to a higher diaphragm intolerance and lower efficiency than the reference controls. Finally, rehabilitation programme including breathing control exercises and a moderate physical activity can improve dyspnoea, healthy status and cough. While the efficacy of non-pharmacologic options is still being investigated, it is likely that LC individuals will be best served by an integrative multidisciplinary approach.

Introduzione Durante i primi 3 anni della malattia pandemica da Coronavirus-19 (COVID-19), i sopravvissuti hanno sperimentato un diverso recupero clinico e un impatto a lungo termine sui polmoni, legato a sintomi respiratori residui con compromissione funzionale, poiché nella sua presentazione iniziale più comune, la malattia ricapitolava i tratti della polmonite virale interstiziale. I clinici si sono concentrati inizialmente sulla funzione polmonare post-acuta per descrivere meglio i meccanismi patologici delle sequele polmonari e per gestire in modo appropriato la condizione Post-COVID-19. La prima parte del progetto di ricerca mira a valutare l’impatto clinico e funzionale della malattia polmonare. Dopo aver descritto le più comuni alterazioni in termini di compromissione degli scambi gassosi e di disomogeneità ventilatoria legate al danno polmonare più esteso in fase acuta, piuttosto che ai difetti disfunzionali di tipo restrittivo, per i quali i test di funzionalità polmonare sono risultati insufficienti a spiegare chiaramente la dispnea prolungata dopo COVID-19, il nostro interesse della ricerca si è rivolto alla frequente dispnea di lunga durata e all’affaticamento da sforzo nella sindrome di Long-COVID (LC). In questo contesto, il test cardiopolmonare da sforzo (CPET) può valutare in modo completo e oggettivo i disturbi del pattern respiratorio in una popolazione di LC dispnoica con una funzione polmonare normale, mediante TI/TTOT (frazione del tempo inspiratorio del duty cycle) e VT/TI (flusso inspiratorio medio) a riposo e durante l’esercizio massimale, rispetto ai soggetti sani. Infine, in termini di anomalie di ventilazione del decondizionamento rilevate al CPET con maggiore intolleranza diaframmatica e minore efficienza, la nostra ricerca si è rivolta alla riabilitazione polmonare (PR) come mezzo per migliorare la dispnea e l’affaticamento dovuti a una maggiore intolleranza del diaframma e a una minore efficienza mediante tecniche di respirazione attiva (ACBT) combinate con una moderata attività fisica quotidiana (PA). Inoltre, nella nostra ricerca abbiamo valutato se i disturbi respiratori potessero essere correlati alla disfunzione delle piccole vie aeree e potessero migliorare dopo il protocollo di riabilitazione. Materiali e metodi In primo luogo, abbiamo analizzato i parametri clinici dei partecipanti ambulatoriali post COVID-19 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma (Italia) che correlavano significativamente con il punteggio radiologico (HRCT) nella fase acuta, raggruppando la popolazione dello studio in due gruppi significativi diversi in base alla funzione polmonare normale/anormale al follow-up. Successivamente, abbiamo identificato la variabile indipendente che meglio discriminava in modo significativo i soggetti con caratteristiche radiologiche residue al follow-up. Infine, abbiamo elaborato un punteggio predittivo (COSeSco- COVID-19 Sequelae Score) per identificare i soggetti a maggior rischio di sequele polmonari alla HRCT al follow-up. Nella seconda parte della ricerca, attraverso il CPET abbiamo analizzato il pattern respiratorio registrando TI/TTOT e VT/TI al basale e all’esercizio in una popolazione di LC che lamentava dispnea inspiegabile da almeno 3 mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2, proveniente dagli ambulatori dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma (Italia) e dell’Ospedale di Piacenza (Italia). Come gruppo di controllo, sono stati reclutati soggetti sani, di età, sesso e BMI sovrapponibili, provenienti da ambulatori di routine. Infine, nella terza parte del progetto di ricerca triennale, abbiamo valutato i benefici di un programma di riabilitazione respiratoria domiciliare autogestito della durata di 6 settimane, consistente in una sessione di 10 minuti di ACBT due volte al giorno e in almeno 6000 passi al giorno in pazienti affetti da LC dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma (Italia), che lamentavano dispnea, astenia e tosse almeno 24 settimane dopo un’infezione virale acuta. La scala VAS, la dispnea mMRC e il Leicester Cough Questionnaire (LCQ) sono stati somministrati ai pazienti al basale e al follow-up, così come i partecipanti hanno eseguito la spirometria, l’oscillometria (IOS) e il washout dell’azoto prima e dopo la riabilitazione. Risultati Nella prima parte della nostra ricerca, abbiamo confermato che la maggior parte dei 121 pazienti post-COVID-19 ha mostrato cambiamenti radiologici e della funzione polmonare espressi come capacità di diffusione polmonare (DLCO) e capacità polmonare totale (TLC) circa 4 mesi dopo la fase acuta. Inoltre, raggruppando la popolazione dello studio in base ai valori normali/anormali di DLCO, si sono evidenziate caratteristiche specifiche. Infine, abbiamo elaborato il punteggio COSeSco, che è stato in grado di discriminare in modo significativo i sopravvissuti al COVID-19 a maggior rischio di score HRCT residuo >10% nel follow-up. Dalla seconda ricerca, abbiamo riscontrato che 42 pazienti con LC erano caratterizzati da valori significativamente maggiori di TI/TTOT a riposo e al picco dell’esercizio, e da valori inferiori di VT/TI al picco, rispetto a 41 soggetti sani. La maggior parte dei partecipanti al LC con TI/TTOT > 0,38, come valore di cut-off, ha mostrato valori più bassi nel consumo di ossigeno e nel carico di lavoro massimali, associati all’inefficienza ventilatoria. Per quanto riguarda la terza parte del progetto di ricerca, in cui sono stati analizzati i dati di 33 pazienti con LC, va notato che i risultati significativi nel controllo dei sintomi dopo la RP riguardano la dispnea secondo la scala mMRC, lo stato di salute secondo la scala VAS (0-100) e la tosse secondo la LCQ (p= 0,0032, p= 0,0416, p=0,0001, rispettivamente). Considerando la funzione delle vie aeree periferiche, R5-R20 (misura della resistenza delle vie aeree distali) (0.074 +/- 0.097 vs 0.053 +/- 0.071 KPa s l-1), indice AX (reattanza) (0,62 +/- 0,88 vs. 0,53 +/- 0,59 KPa s l-1) e LCI (8,51 +/- 2 vs. 8,39 +/-1,77), sono tutti migliorati dopo il corso di riabilitazione, anche se non statisticamente. Al basale, circa un terzo della popolazione in studio è caratterizzato da disfunzione delle piccole vie aeree (R5-R20 ? 0,07 KPa s l-1) e il valore medio di R5-R20 al baseline è risultato oltre i limiti superiori di normalità, migliorata dopo la riabilitazione. Dati contrastanti si ottengono in termini di FEF25-75 e FEF75 (flusso espiratorio forzato al 25% e 75% del volume polmonare e al 25%, rispettivamente) che mostrano un peggioramento funzionale, mentre i volumi polmonari dinamici espiratori (FVC e FEV3) sono migliorati al follow-up. Tra i diversi parametri funzionali (questionari, spirometria, IOS o MBNW) mMRC correla solo con R5-R20 (r= 0,4084, p= 0,0183) e AX (r= 0,3953, p= 0,0228). Conclusioni Abbiamo confermato che le conseguenze funzionali polmonari a riposo e da sforzo dopo 3 mesi sono correlate al coinvolgimento polmonare acuto durante la COVID-19 e che i pazienti con un danno polmonare maggiore durante la fase acuta presentavano una peggiore capacità di diffusione polmonare al follow-up, oltre a scambi gassosi anomali ed eterogeneità della ventilazione. Un modello di respirazione alterato a riposo e durante l’esercizio può spiegare la dispnea di lunga durata legata al decondizionamento nella sindrome di LC con spirometria normale, a causa di una maggiore intolleranza del diaframma e di una minore efficienza rispetto ai controlli di riferimento. Infine, un programma di riabilitazione che includa esercizi di controllo della respirazione e un’attività fisica moderata può migliorare la dispnea, lo stato di salute e la tosse. Sebbene l’efficacia delle opzioni non farmacologiche sia ancora in fase di studio, è probabile che i soggetti affetti da LC siano meglio serviti da un approccio multidisciplinare integrativo.