Inibizione dell’enzima FAAH come strategia farmacologica per promuovere la resilienza allo stress: prove sperimentali da studi su roditori

Our view of the endocannabinoid system has evolved, encompassing not only its classical components like anandamide but also a plethora of related non-cannabinoid mediators and alternative signaling routes. A noteworthy illustration of this versatility is exemplified by Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), a key enzyme responsible for the degradation of the endocannabinoid anandamide and its bioactive congeners within the fatty acid ethanolamide (FAE) family, including the "anti-inflammatory" N-palmitoylethanolamide and the "satiety factor" N-oleylethanolamide. Pharmacological inhibition of FAAH activity has exhibited promise in enhancing stress resilience, ameliorating or preventing symptoms associated with a variety of stress-related disorders, such as depression and post-traumatic stress disorder. This thesis investigates putative “non conventional” pathways (both central and peripheral) by which increased FAE tone promotes stress resilience, such as the gut microbiota and lipidome or inflammatory processes. Significantly, all these diverse pathways have been extensively implicated in stress-related psychopathologies, yet the impact of FAAH inhibitors on them is often overlooked. In the first study, male rats were subjected to chronic social stress and administered with a systemic FAAH inhibitor (URB694) to evaluate its effects on the gut microbial and lipidic profiles. Notably, this research reveals that systemic FAAH inhibition not only normalized stress induced behavioral and neuroendocrine changes but also stabilized gut microbiota and lipidome. In the second investigation, a peripherally restricted FAAH inhibitor (URB937) was administered in male rats to assess its effects on behavioral responses and pro-inflammatory cytokines levels following acute social stress. The results demonstrate the potential of peripheral FAAH inhibition in mitigating stress-related consequences, including the normalization of behavior and pro-inflammatory cytokine response. These studies challenge the traditional brain-centric view of psychopathologies by highlighting the intricate bidirectional communication between the brain and periphery. The multifaceted impact of FAAH inhibition, particularly on non-cannabinoid FAEs, like palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide, underscores the complexity of the endocannabinoid system and its interconnected pathways.

La nostra visione del sistema endocannabinoide si è recentemente evoluta, includendo non solo i suoi canonici componenti, come l’anandamide, ma anche una varietà di mediatori non cannabinoidi ad esso collegati, e pathways di segnalazione alternativi. Un esempio rappresentativo di tale complessità deriva dall’enzima Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), responsabile sia della degradazione dell’endocannabinoide anandamide che dei suoi congeneri bioattivi appartenenti alla famiglia delle etanolamidi degli acidi grassi (FAEs), che include composti come la palmitoiletanolamide (PEA), con note proprietà antiinfiammatorie, ed il cosiddetto “fattore della sazietà” oleiletanolamide (OEA). L’inibizione farmacologica di FAAH si è dimostrata una strategia promettente per l’aumento della resilienza allo stress, migliorando e prevenendo vari sintomi associati a diverse patologie stress-correlate, come depressione e disturbo post-traumatico da stress. Questa tesi ha lo scopo di esplorare potenziali pathways (sia periferici che centrali), come il microbiota e il lipidoma intestinale o i processi infiammatori, che risentano degli aumentati livelli di FAEs, attraverso i quali possono promuovere la resilienza allo stress a livello preclinico. Nel primo studio, ratti di sesso maschile sono stati sottoposti a stress sociale cronico e trattati con un inibitore sistemico dell’enzima FAAH (URB694) per valutare i suoi effetti sui profili microbici e lipidici intestinali. Il trattamento con URB694 è stato sia in grado di normalizzare i cambiamenti comportamentali e neuroendocrini indotti dallo stress che promuovere la stabilità dei profili microbici e lipidici intestinali dei ratti esposti a stress sociale ripetuto. Nel secondo studio, è stato utilizzato un inibitore periferico dell’enzima FAAH (URB937) per valutare i suoi effetti sulle risposte comportamentali e pro-infiammatorie in ratti maschi esposti ad un singolo episodio di stress sociale. I risultati di questa ricerca dimostrano il potenziale dell’inibizione periferica di FAAH nella mitigazione delle conseguenze legate all’esposizione allo stress, sia da un punto di vista comportamentale che nella risposta delle citochine pro-infiammatorie. Il focus di questa tesi è rappresentato dai processi che, partendo dalla periferia, possono contribuire alle conseguenze negative derivanti dall’esposizione allo stress, che sono in grado di influenzare sia il comportamento che altri processi centrali complessi. Gli studi qui riportati possono essere considerati un tentativo di ampliamento della tradizionale visione, la quale considera il cervello come un’entità isolata che governa il funzionamento del resto dell’organismo, evidenziando invece la comunicazione bidirezionale esistente tra sistema nervoso centrale e periferia. Infine, i numerosi effetti dell’inibizione FAAH, con particolare attenzione alle FAEs non-cannabinoidi, come palmitoiletanolamide e oleiletanolamide, sottolineano la complessità del sistema endocannabinoide e i pathways ad esso interconnessi.