Neurobiological underpinnings of cognitive distortion in mood disorders

La presenza di distorsioni cognitive rappresenta una delle principali caratteristiche della depressione, contribuendo al mantenimento dello stato depressivo e, conseguentemente, a esiti clinici più gravi. Tuttavia, la manifestazione clinica della depressione è altamente eterogenea, riflettendo interazioni complesse tra fattori neuro-biologici e ambientali nel modellare il decorso clinico della malattia. Caratterizzare questa eterogeneità sulla base di dati multimodali potrebbe aiutare a identificare come tali meccanismi contribuiscano a diverse manifestazioni fenotipiche. In questo lavoro, sfruttando tecniche innovative di machine learning non supervisionato, 344 pazienti depressi (135 Disturbo Depressivo Maggiore, 209 Disturbo Bipolare) sono stati stratificati sulla base di un’ampia raccolta di dati neuro-biologici, che comprende i volumi della materia grigia, lo spessore corticale, gli indici di diffusività della materia bianca, la connettività funzionale a riposo (functional connectivity, FC) e l'attività neurale spontanea, nonché i marcatori immuno-infiammatori periferici e la percentuale di cellule immunitarie. Oltre ai modelli di stratificazione basati su singole modalità, è stato anche implementato un approccio multimodale integrando le diverse modalità di neuroimaging. Per ciascun modello i clusters identificati sono stati poi profilati per esperienze infantili avverse (adverse childhood experiences, ACE) e per la presenza di distorsioni cognitive. I risultati hanno mostrato che sia i dati di neuroimaging sia quelli immuno-infiammatori permettono di stratificare i pazienti depressi in 2 clusters, con accuratezze nella differenziazione dei clusters che variano dal 40% all'85%. I clusters derivati dai profili immunologici hanno mostrato differenze significative nelle distorsioni cognitive. In particolare i pazienti caratterizzati da un profilo più neurotossico erano contraddistinti da una maggiore tendenza a uno stile di pensiero negativo. Sono state inoltre osservate specifiche relazioni multivariate tra dati neuro-biologici e ACEs per i clusters basati sulla FC e quelli basati sui profili immuno-infiammatori, suggerendo che i sottotipi di depressione derivati da queste misure sono diversamente influenzati dal trauma infantile. Le analisi di mediazione hanno mostrato che i punteggi individuali di FC ottenuti dalle analisi multivariate mediano la relazione tra il trauma infantile e la tendenza alla iper-generalizzazione, ma solo in un sottotipo di depressione caratterizzato da una ridotta connettività funzionale globale. Le alterazioni funzionali coinvolte in questi effetti interessano aree cerebrali particolarmente sensibili ai cambiamenti neurali che supportano lo sviluppo delle funzioni socio-emotive e cognitive. Questi risultati hanno fornito prove dell’esistenza di "biotipi" clinicamente significativi di pazienti depressi basati su dati di neuroimaging e immuno-infiammatori, sottolineando l’utilità degli strumenti derivati dalla psichiatria computazionale nel campo della psichiatria di precisione.

One of the main features of depression is negatively distorted cognition, which contributes to severe clinical outcomes by sustaining negative affect. However, the clinical manifestation of depression is highly heterogeneous, reflecting complex interactions between neuro-biological and environmental factors in modelling disease trajectories. Characterizing this heterogeneity based on multimodal data could help identify how such mechanisms map onto different phenotypic manifestations and discover high-impact biomarkers. By leveraging a novel unsupervised machine learning pipeline, in this work 344 depressed patients (135 Major Depressive Disorder, 209 Bipolar Disorder) were stratified based on a wide set of neuro-biological data, including grey matter volumes, cortical thickness, white matter diffusivity indexes, resting-state functional connectivity (FC) and spontaneous neural activity, as well as peripheral immune-inflammatory markers and immune cells count. Together with stratification models based on single modalities, a multimodal neuroimaging approach was also implemented. For each model, the discovered clusters were then profiled for adverse childhood experiences (ACEs) and cognitive distortions. The results showed that both neuroimaging and immune-inflammatory data retain information to stratify depressed patients into 2 clusters, with accuracies in clusters’ differentiation ranging from 40% to 85%. Clusters derived from immune-based profiles exhibited significant differences in cognitive distortions, with patients characterized by a more neurotoxic profile showing a worse negative thinking style. Unique multivariate neurobiological-ACEs relationships were observed between the FC-based and immune-based clusters, suggesting that depression subtypes derived from these measures are differentially affected by childhood trauma. Mediation analyses showed that individual multivariate FC scores mediate the relationship between childhood trauma and the tendency to overgeneralize only in a depression subtype characterized by global functional hypo-connectivity. Functional alterations involved in these effects pinpoint to brain regions particularly sensible to maturational neural changes supporting the development of socioemotional and cognitive functions. These results provided evidence of clinically meaningful “biotypes” of depressed patients based on neuroimaging and immune-inflammatory data, underlining the feasibility of computational psychiatry tools to uncover data-driven patterns in the realm of precision psychiatry.