Identifying metabolic alterations in inflammatory-driven tumours

ACOD1 è un enzima che riconverte il cis-aconitato del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) nei mitocondri per produrre itaconato, un metabolita con funzioni immunoregolatorie e antimicrobiche. L'obesità è caratterizzata dalla creazione di un ambiente pro-infiammatorio alterato, generato da segnali integrati derivanti dall'eccesso di grassi nella dieta; questo stato rappresenta un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di tumori infiammatori, come il carcinoma epatocellulare (HCC). Sebbene sia stato dimostrato che ACOD1 abbia un ruolo importante nell'insorgenza di numerose malattie infiammatorie, rimane ancora poco chiara l'importanza della biosintesi dell’itaconato in risposta a perturbazioni nutrizionali sistemiche e alla progressione dell'HCC. Utilizzando approcci multi-omici, abbiamo evidenziato che la delezione genetica di Acod1 promuove la salute metabolica nei topi, mediata dal microbiota intestinale. In particolare, l’abolizione della biosintesi dell’itaconato protegge i topi dall'obesità, migliora l'omeostasi del glucosio e previene la disfunzione epatica, attenuando le risposte meta-infiammatorie indotte da una dieta ricca di grassi (HFD). Gli esperimenti di metagenomica fecale e di trapianto di microbiota hanno dimostrato che questi effetti sono legati a un miglioramento della composizione del microbiota intestinale, noto per il suo ruolo nello sviluppo delle malattie metaboliche. In particolare, la carenza di Acod1 ha contrastato il declino del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes, associato all'obesità e al diabete di tipo 2, sia nei topi che negli esseri umani. Analogamente alla delezione di Acod1, la somministrazione orale di dosi supra-fisiologiche di itaconato nei topi wild-type ha amplificato gli effetti della dieta sulla composizione del microbiota intestinale e sugli esiti legati all'obesità. Inoltre, esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che l'itaconato, sia prodotto endogenamente che somministrato esogenamente, inibisce la crescita dei Bacteroides, un genere microbico della famiglia delle Bacteroidaceae, noto per i suoi effetti benefici nel contesto della sindrome metabolica. In linea con una maggior resistenza allo sviluppo di obesità, abbiamo dimostrato che la perdita di Acod1 protegge dallo sviluppo dell'HCC indotto nei topi dopo un consumo prolungato di una dieta epatosteatosica (WD). In conclusione, questo studio rivela un ruolo inedito per la biosintesi dell’itaconato nel supportare l’alterazione della composizione del microbiota intestinale indotto da un sovraccarico lipidico dietetico, suggerendo ACOD1 come un potenziale target contro le malattie metaboliche e il tumore epatico associato.

ACOD1 is an enzyme repurposing cis-aconitate from the tricarboxylic acid (TCA) cycle in the mitochondria to produce itaconate, a metabolite with immune-regulatory and anti microbial functions. Obesity is characterized by a corrupted pro-inflammatory milieu, elicited by integrated signals resulting from fat overnutrition and it is a risk factor predisposing individuals to the development of inflammatory-driven cancers, such as hepatocellular carcinoma (HCC). Despite ACOD1 has been found involved in the development of several inflammatory diseases, the role of itaconate biosynthesis in response to whole-body nutritional perturbations and associated HCC progression remained largely unresolved. By employing integrated multi-omics approaches, we demonstrated that genetic deficiency of Acod1 promotes gut microbiota-mediated metabolic health in mice. Specifically, abrogation of itaconate biosynthesis protected mice from obesity, altered glucose homeostasis and liver dysfunction by attenuating meta-inflammatory responses elicited by high fat diet (HFD) consumption. Faecal metagenomics and microbiota transplantation experiments demonstrated that such effects were secondary to an amelioration in the composition of the intestinal microbiota, known to participate in the development of metabolic disease. In particular, Acod1 deficiency opposed the decline in the Bacteroidetes/Firmicutes ratio, a dysbiotic signature induced by HFD feeding associated with obesity and type 2 diabetes both in mice and humans. Specularly to Acod1 loss, oral administration of supraphysiological doses of itaconate in wild type mice magnified the effects of HFD on intestinal microbiota composition and obesity-related outcomes. Furthermore, in vitro and in vivo experiments showed that itaconate, endogenously produced or exogenously administered, inhibited the growth of Bacteroides, a microbial genus belonging to Bacteroidaceae family, known to elicit beneficial effects against metabolic syndrome. In line with protection from diet-induced obesity, we demonstrated that Acod1 loss offers resistance to development of HCC induced in mice following prolonged consumption of a hepatosteatotic diet (Western diet). In conclusion, this study reveals a novel role for itaconate biosynthesis in sustaining changes in intestinal microbiota elicited by dietary lipid overload, thus pointing ACOD1 as a potential target against metabolic disease and associated liver cancer