THE ROLE OF GUT MICROBIOTA IN THE MODULATION OF CANCER THERAPY RESPONSES FROM IMMUNE MECHANISMS TO CLINICAL IMPLICATIONS

Growing evidence of the gut microbiota's impact on cancer has led to its recognition as a fundamental hallmark of oncological disease. Through the production of bioactive metabolites and immunomodulation of the tumor microenvironment (TME), the gut microbiota not only influences tumorigenesis and disease progression but also affects the outcome of anticancer treatments. This thesis investigated the role of gut microbial signatures as predictive biomarkers in HR+/HER2- metastatic breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy. Metagenomic analysis of fecal samples identified specific bacterial species and microbial clusters differentiating responders from non-responders. A cross-correlation analysis further revealed an association between systemic immune markers, such as the neutrophil-to-lymphocyte (N/L) ratio, and the gut microbiota, highlighting its interplay with the immune system. To further investigate the immune mechanisms underlying host-microbiota interactions and their impact on cancer therapy, the clinical significance of pre-existing immune responses to specific commensal bacteria was examined in patients with various types of cancer treated with immunotherapy. In the NSCLC cohort, humoral and cellular immune responses against beneficial bacteria, such as Akkermansia muciniphila, combined with their depletion from the gut, were associated with poor therapeutic outcomes. A validation trial in refractory melanoma patients undergoing fecal microbiota transplantation (FMT) confirmed that eliciting a humoral immune response against beneficial bacteria negatively affected treatment efficacy. Conversely, in colorectal cancer (CRC) patients, humoral responses against pathobionts correlated with improved clinical outcomes. Although further mechanistic analyses are required, these findings suggest that seropositivity towards specific commensals, along with their absence or depletion from the gut, could significantly influence cancer therapy efficacy, as well as could be a new tool for the application of promising microbiota-centred interventions. The impact of gut microbiota on therapy responses, combined with a deeper understanding of immune mechanisms, offers new opportunities to manipulate the microbiota for improved cancer outcomes.

Le crescenti evidenze dell'impatto del microbiota intestinale sul cancro hanno portato a riconoscerlo come un segno distintivo fondamentale della malattia oncologica. Attraverso la produzione di metaboliti bioattivi e l'immunomodulazione del microambiente tumorale (TME), il microbiota intestinale non solo influenza la tumorigenesi e la progressione della malattia, ma influisce anche sull'esito dei trattamenti antitumorali. Questa tesi ha studiato il ruolo delle firme microbiche intestinali come biomarcatori predittivi in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- trattate con inibitori CDK4/6 e terapia endocrina. L'analisi metagenomica dei campioni fecali ha identificato specie batteriche e cluster microbici specifici che differenziano le pazienti responder da quelle non responder. Un'analisi di correlazione incrociata ha inoltre rivelato un'associazione tra i marcatori immunitari sistemici, come il rapporto neutrofili-linfociti (N/L), e il microbiota intestinale, evidenziando la sua interazione con il sistema immunitario. Per approfondire i meccanismi immunitari alla base delle interazioni ospite-microbiota e il loro impatto sulla terapia oncologica, è stato esaminato il significato clinico delle risposte immunitarie preesistenti contro specifici batteri commensali in pazienti con vari tipi di cancro trattati con immunoterapia. Nella coorte di pazienti con NSCLC, le risposte immunitarie umorali e cellulari contro i batteri benefici, come Akkermansia muciniphila, combinate con la loro eradicazione dall'intestino, sono state associate a esiti terapeutici sfavorevoli. Uno studio di validazione su pazienti con melanoma refrattario sottoposti a trapianto di microbiota fecale (FMT) ha confermato che l'attivazione di una risposta immunitaria umorale contro i batteri benefici influisce negativamente sull'efficacia del trattamento. Al contrario, nei pazienti affetti da cancro del colon-retto (CRC), le risposte umorali contro patobionti sono risultate correlate a migliori esiti clinici. Sebbene siano necessarie ulteriori analisi meccanicistiche, questi risultati suggeriscono che la sieropositività verso specifici commensali, insieme alla loro assenza o deplezione dall'intestino, potrebbe influenzare in modo significativo l'efficacia della terapia antitumorale, oltre a rappresentare un nuovo strumento per l'applicazione di promettenti interventi incentrati sul microbiota. L'impatto del microbiota intestinale sulle risposte alle terapie, unito a una più profonda comprensione dei meccanismi immunitari, offre nuove opportunità per la manipolazione del microbiota al fine di migliorare le risposte alla terapia oncologica.