The role of hypoxia-inducible transcription factor HIF-1A in acute myeloid leukemia

The hypoxia-inducible transcription factor 1 alpha (HIF-1A) is a master regulator of cellular response to hypoxia and activates key genes involved in crucial aspects of development and tumor progression like angiogenesis, survival and proliferation, glucose metabolism and invasion. While in solid tumors HIF-1A exerts an extremely heterogeneous action, where it is often associated with aggressive phenotypes, in leukemogenesis its relevance is less studied. Therefore, the role of HIF-1A is investigated in acute myeloid leukemia, by means of systems biology approaches: the analysis of different experimental data and methods of reverse engineering for the identification of gene networks have been applied to study the HIF-1A signaling and to better identify the effectors involved and their modulation. The thesis project, hence, aims at the elucidation of the molecular mechanisms triggered by the activity of HIF-1A in leukemic cells and at the same time at a more effective characterization of the heterogeneity of the various subtypes of the disease.

Il fattore di trascrizione ipossia inducibile HIF-1A è un regolatore nella risposta cellulare ad ipossia ed attiva geni chiave coinvolti in aspetti cruciali legati allo sviluppo ed alla progressione tumorale come l’angiogenesi, la sopravvivenza e la proliferazione, il metabolismo del glucosio e l’invasione. Mentre nei tumori solidi HIF-1A esercita un’azione estremamente eterogenea, dove è spesso associato ai fenotipi aggressivi, la sua rilevanza nello sviluppo leucemico è meno studiata. Quindi, il ruolo di HIF-1A è stato investigato in leucemia mieloide acuta, attraverso un approccio della biologia dei sistemi: l’analisi di differenti dati sperimentali e metodi di reverse engineering per l’identificazione di reti geniche sono state applicate allo studio del segnale di HIF-1A ed ad una migliore identificazione degli effettori coinvolti e la loro modulazione. Questa tesi di dottorato dunque mira ad una delucidazione dei meccanismi molecolari innescati dall'attività di HIF-1A nelle cellule leucemiche, e contemporaneamente, ad una più effettiva caratterizzazione dell’eterogeneità dei vari sottotipi patologici.