A new mechanotransduction mechanism acting on the nuclear pore complex via cytoskeletal linker proteins

Cell fate control is one of the main challenges in stem cell clinical application. In this context, basing on the literature data, I proposed the nuclear pore complex involvement behind the cellular differentiation mechanism. In particular, I suggest that the SUN1 protein splits the force received between the lamina and the Nup153 protein according to their relative stiffness. To validate the proposed theory, I confirmed SUN1 strong interaction with Nup153 via bio-layer interferometry (BLI) technique and computational Molecular Dynamic simulation. On the other hand, I fully characterized the CC1b lamina domain from the mechanical point of view via Molecular Dynamic simulations. The results predicted lamina viscoelastic behavior characterized by Young’s modulus proportional to the value of the force imposed. The results supported my theory. Indeed, in case of incoming force at the SUN1 protein, the lamina stiffness increases, altering the force transmission to Nup153. Impaired force transmission to Nup153 would cause opening of the nuclear pore complex, reducing the impedance to the molecular flux inside the nucleus and thus altering cell fate.

L’applicazione delle cellule staminali ad uso clinico risulta ad oggi ostacolata dal mancato controllo del destino cellulare. In questo contesto, sulla base dei dati di letteratura, io propongo il coinvolgimento dei pori nucleari alla base del controllo del differenziamento cellulare. In particolare, ritengo che la proteina SUN1 sia in grado di distribuire gli stimoli ricevuti tra la lamina e la proteina del poro nucleare Nup153 a seconda delle rispettive rigidezze meccaniche. Per validare l’ipotesi ho confermato la forte interazione SUN1-Nup153 tramite tecnica bio-layer interferometry e simulazioni computazionali di dinamica molecolare. In aggiunta, ho caratterizzato dal punto di vista meccanico il dominio cc1b della lamina. I risultati hanno mostrato un comportamento viscoeslastico della lamina, caratterizzata da modulo di Young proporzionale alla forza applicata. Complessivamente, i risultati ottenuti supportano la mia ipotesi. Infatti, in caso di trasmissione di forza alla proteina SUN1, la rigidezza della lamina aumenterebbe, alterando la trasmissione di forza alla proteina Nup153. La variazione della trasmissione di forza alla proteina Nup153 potrebbe quindi causare l’apertura del poro nucleare, riducendo l’impedenza del flusso molecolare nel nucleo e alterando il destino cellulare.