Beyond counting : a novel approach to tumor grading based on the analysis of Ki-67 spatial distribution

Lung neuroendocrine neoplasms (lung NENs) are categorized according to morphology, defining a classification sometimes unable to reflect ultimate clinical outcome. Subjectivity and non-reproducibility characterize most prognosis assessment procedures routinely employed in clinical practice. In this work, we propose a prognosis assessment framework based on a quantitative evaluation of the spatial organization of cells positive for the Ki67 proliferation marker. Our software analyses the entire extent of tumor tissue in whole-slide images, identifies Ki-67-positive cells and computes 490 objective descriptors. Machine learning models for prognostic classification based on these features were developed for both a lung NENs and a multi-cancer environment, displaying solid results and outperforming the conventional Ki-67 Labeling Index. Feature analysis highlighted the existence of proliferating cells’ organization traits that appeared regardless of tumor type and degree of replication activity. Our findings provide evidence in favor of a prognosis-based classification of lung NENs and a general shift towards objective prognosis assessment procedures in clinical practice, additionally suggesting the feasibility of multi-cancer solutions based on Ki-67 spatial distribution analysis.

I tumori neuroendocrini del polmone (NEN polmonari) sono classificati in base alla morfologia, una categorizzazione a volte inadeguata a ricalcarne il quadro clinico e prognostico. Soggettività e non riproducibilità caratterizzano la maggior parte delle procedure di valutazione della prognosi normalmente impiegate nella pratica clinica. In questo lavoro, proponiamo uno strumento di classificazione della prognosi basato su una valutazione quantitativa dell'organizzazione spaziale delle cellule positive per il marcatore di proliferazione Ki-67. Il nostro software analizza l'intera estensione del tessuto tumorale in vetrini digitalizzati, identifica le cellule positive al Ki-67 e calcola 490 descrittori oggettivi. Conseguentemente, un modello di apprendimento automatico è utilizzato per la classificazione prognostica dei campioni attraverso questi descrittori. Sono stati sviluppati due modelli, uno per i tumori del polmone e uno multi-cancro, che mostrano risultati solidi e performano meglio del convenzionale indice di proliferazione basato sul Ki-67 impiegato in clinica. L'analisi dei descrittori ricavati dal nostro strumento ha evidenziato l'esistenza di tratti organizzativi delle cellule proliferanti che appaiono indipendentemente dal tipo di tumore e dal grado di proliferazione. I nostri risultati contribuiscono a spingere verso l’adozione di una classificazione dei NEN polmonari basata sulla prognosi, ed incoraggiano uno spostamento generale verso procedure di valutazione della prognosi basate su criteri oggettivi. In ultimo, mostrano in via preliminare la potenziale fattibilità di predittori di prognosi multi-cancro basati sull'analisi della distribuzione spaziale del Ki-67.