La piattaforma visiva come approccio traslazionale per testare nuovi trattamenti in neurologia

Multiple sclerosis (MS) is a complex disease involving visual and motor dysfunction, among other symptoms, and has no cure. About 80% of people diagnosed with MS show visual disturbances, and in more than 20% of cases optic neuritis represent the first symptom. The cuprizone (CPZ) model induces oligodendrocyte loss in the central nervous system, recapitulating functional and structural abnormalities like MS pathology. Visual evoked potentials (VEPs) represent an accurate, fast, and cost-effective diagnostic tool to evaluate visual function in MS, and its use in preclinical research can support longitudinal monitoring of treatments effects with implications for translational purposes. Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) and physical exercise (PE) are known to exert neuromodulatory effects on glial cells and neurons, increasing brain activity, promoting plasticity and remyelination. To improve our understanding of the effects of tDCS and PE on demyelination/remyelination processes and refine its therapeutic use in MS, VEPs were employed for longitudinal monitoring of the mouse visual pathway during CPZ diet including before and after therapeutic interventions. VEP latency was significantly delayed in CPZ-fed mice by week 4 of diet and were maintained into chronic CPZ demyelination, associated with MBP loss in optic nerves and dorsolateral geniculate nucleus (dLGN) confirming VEP as a biomarker of demyelination in the visual pathway. Anodal tDCS was able to partially rescue VEP latency delay in chronic CPZ disease, and both tDCS and PE showed a strong beneficial effect on VEP latency during acute CPZ demyelination. Both VEP latency and balance motor function improvements were stronger with the combination therapy (tDCS+PE) in acute CPZ demyelination, highlighting the potential of these interventions on a responsive pathological substrate. Anodal tDCS and PE demonstrated promising beneficial effects on myelin in subcortical areas of the visual pathway but not in the CC indicating potential therapeutical value but regional differences in disease evolution in the model highlight optimal windows should be considered to observe effects. VEPs confirmed disease progression and were able to efficiently detect modulation of visual function by the interventions, strongly correlated with myelination changes in the visual pathway, ultimately providing a potent platform for the translatability of preclinical findings to the clinic.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia complessa senza cura che coinvolge, tra i molti sintomi, disfunzioni visive e motorie. Circa l'80% delle persone diagnosticate con SM presenta disturbi visivi e, in oltre il 20% dei casi, la neurite ottica rappresenta il primo sintomo. Il modello preclinico demielinizzante con cuprizone (CPZ) con morte di oligodendrociti nel sistema nervoso centrale, riproduce anomalie funzionali e strutturali simili alla patologia della SM. I potenziali evocati visivi (PEV) rappresentano uno strumento diagnostico accurato, rapido ed economico per valutare la funzione visiva nella SM e il loro utilizzo nella ricerca preclinica può supportare il monitoraggio longitudinale degli effetti dei trattamenti, con implicazioni per scopi traslazionali. La stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) e l’esercizio fisico (EF) sono noti per esercitare effetti neuromodulatori sulle cellule gliali e sui neuroni, aumentando l’attività cerebrale, promuovendo la plasticità sinaptica e la rimielinizzazione. Per approfondire la comprensione degli effetti della tDCS e dell’EF nei processi di demielinizzazione/rimielinizzazione e perfezionare il loro uso terapeutico nella SM, sono stati impiegati i PEV per il monitoraggio longitudinale delle vie visive nei topi sottoposti a dieta CPZ, sia prima che dopo l’intervento riabilitativo. La latenza dei PEV è risultata significativamente ritardata nei topi alimentati con CPZ già alla quarta settimana di dieta ed il ritardo di latenza è rimasto costante fino alla fase cronica della demielinizzazione CPZ, in associazione ridotti livelli di MBP nei nervi ottici e nel nucleo genicolato dorsolaterale confermando i PEV come biomarcatori della demielinizzazione nel sistema visivo. L’applicazione di tDCS è stata in grado di ridurre parzialmente il ritardo della latenza dei PEV nella fase cronica della malattia CPZ, mentre la sinergia tra tDCS ed EF ha mostrato un effetto benefico sulla latenza dei PEV durante la demielinizzazione acuta da CPZ. Miglioramenti sia nella latenza dei PEV che nell'equilibrio motorio sono stati più marcati con la terapia combinata (tDCS+EF) nella demielinizzazione acuta da CPZ, evidenziando il potenziale di questi interventi su un substrato patologico ancora in grado di rispondere. La tDCS e l’EF hanno dimostrato effetti benefici promettenti sulla mielina nelle aree subcorticali delle vie visive ma non nel corpo calloso (CC), indicando un potenziale valore terapeutico, sebbene le differenze regionali nell'evoluzione della malattia nel modello suggeriscano che finestre temporali ottimali debbano essere considerate per osservarne gli effetti. I PEV hanno confermato la progressione della malattia e sono stati in grado di rilevare in modo efficiente la modulazione della funzione visiva da parte degli interventi terapeutici, mostrando una forte correlazione con le alterazioni di livelli di mielina nelle vie visive. Questo, in ultima analisi, fornisce una piattaforma potente per la traslazione dei risultati preclinici nella pratica clinica.