Iron-catalyzed C−H activations with unsaturated hydrocarbons: a sustainable tool for molecular complexity using pharmacologically relevant triazoles

Transition metal-catalyzed C–H functionalizations stands out as one of the most powerful and efficient tools in synthetic organic chemistry. Among these, iron represents the ideal candidate for developing efficient catalyst systems for sustainable C–H activation strategies. The research described in this thesis is aimed at developing new iron-catalyzed C−H activation methods for the direct hydroarylation of unsaturated compounds that leverage the assistance of triazole-based directing groups. In the first project, we present a new strategy for iron-catalyzed C–H alkylations of benzamide substrates with olefins promoted by triazole as a directing group. This method enabled the synthesis of both linear and branched alkylation products, depending on the type of olefin, using the same catalytic system. In the second project, we envisioned to employ 2-vinyl benzofurans as effective substrates for iron-catalyzed C–H functionalizations with triazole-functionalized benzamides. The iron-based catalyst promoted a new cascade reaction that led to the formation of complex isoquinolone derivatives, produced through a challenging β–O elimination from a C(sp2)–O bond for the ring-opening of the benzofuran ring. In the third project, we considered the potential of using readily available allenes to investigate Z-selective, iron-catalyzed C−H alkylations. The newly developed protocol proved effective in C−H alkylations with both monosubstituted and 1,1-disubstituted allenes, providing the desired product with excellent levels of Z-selectivity.

La C–H funzionalizzazione catalizzata da metalli di transizione si distingue come uno degli strumenti più potenti ed efficienti nella chimica organica sintetica. Tra questi, il ferro si distingue per la sua abbondanza nella crosta terrestre, il basso costo, la bassa tossicità e la versatilità catalitica, rendendolo un candidato ideale per lo sviluppo di sistemi catalitici efficienti per strategie sostenibili di attivazione di legame C–H. La ricerca descritta in questa tesi mira a sviluppare nuovi metodi di attivazione C−H catalizzati dal ferro per l’idroarilazione diretta di composti insaturi che sfruttano l’assistenza di gruppi direttori a base di triazolo. Nel primo progetto presentiamo una nuova strategia per le alchilazioni C–H catalizzate dal ferro di substrati benzamidici con olefine promosse dall’assistenza del triazolo come gruppo orientante. Questo metodo ha permesso la sintesi di prodotti di alchilazione sia lineari che ramificati, a seconda del tipo di olefina, utilizzando lo stesso sistema catalitico. Nel secondo progetto abbiamo previsto di impiegare 2-vinil benzofurani come substrati efficaci per le funzionalizzazioni C–H catalizzate dal ferro con benzamidi funzionalizzate con triazolo. Il catalizzatore a base di ferro ha promosso una nuova reazione a cascata che ha portato alla formazione di complessi derivati isoquinolonici, prodotti attraverso una difficile β–O eliminazione da un legame C(sp2)–O per l’apertura dell’anello del benzofurano. Nel terzo progetto abbiamo considerato il potenziale di utilizzare alleni, facilmente disponibili, per investigare le C−H alchilazioni Z-selettive, catalizzate dal ferro. Il nuovo protocollo sviluppato si è rivelato efficace nelle alchilazioni C−H con alleni monosostituiti e 1,1-disostituiti, fornendo il prodotto desiderato con eccellenti livelli di Z-selettività.