Studio di Metodi di Sintesi Sostenibili Basati su Gas e Fotocatalisi per la Sintesi di Composti di Rilevanza Farmaceutica

This doctoral research explores innovative methodologies for the sustainable synthesis of pharmaceutically relevant compounds, with a focus on integrating gas-based and photocatalytic approaches to advance sustainable applications in drug synthesis. Chapter 2 describes the development of a palladium-catalyzed carbonylation method for the synthesis of α,β-unsaturated γ-lactams. This non-oxidative carbonylation process operates with high regioselectivity, utilizing straightforward propargylic ureas to efficiently form γ-lactams without the need for ligands or oxidizing agents. The study demonstrates the synthesis’s operational simplicity, high selectivity, and yield, making it a promising approach for the production of biologically and synthetically significant lactams. In this regard, the compounds were further evaluated for various post-functionalizations in photocatalytic route via HAT, peptide coupling, and biological activity against HIV. Chapter 3 investigates the use of supercritical carbon dioxide (scCO₂) in peptide synthesis. This chapter explores the advantages of scCO₂ as an eco-friendly solvent, highlighting its potential to replace traditional organic solvents, reduce waste, and provide efficient reaction pathways under mild conditions. The findings support the feasibility of using scCO₂ in peptide coupling reactions, paving the way for its application in environmentally sustainable synthesis protocols. Chapter 4 focuses on a novel photocatalytic cross-electrophile coupling technique that enables C1 homologation and alkylation of carboxylic acids with aldehydes. This method addresses the limitations of conventional metal-catalyzed reactions by achieving broad functional group tolerance and high molecular complexity, presenting an accessible, scalable, and sustainable alternative for the pharmaceutical and chemical industries. The application of this methodology to peptide sequences via SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis) represents its most significant application. In summary, this thesis contributes to the field of sustainable organic synthesis by providing robust methodologies that address the growing demands for sustainability and reduced resource consumption. The potential applications of the synthesized compounds in pharmaceutical research underscore the broader impact of this work on environmentally conscious drug development. 

Questa ricerca di dottorato esplora metodologie innovative per la sintesi sostenibile di composti di rilevanza farmaceutica, concentrandosi sull’integrazione di approcci basati su gas e fotocatalisi per migliorare le applicazioni sostenibili nella sintesi di farmaci. Il Capitolo 2 descrive lo sviluppo di un metodo di carbonilazione catalizzato da palladio per la sintesi di γ-lattami α,β-insaturi. Questo metodo opera tramite un processo di carbonilazione non ossidativa con alta regioselettività, sfruttando semplici uree propargiliche per ottenere la formazione di γ-lattami in modo efficiente, senza la necessità di leganti o agenti ossidanti. Lo studio dimostra la semplicità operativa e l’elevata selettività e resa della sintesi, rendendola un approccio promettente per la produzione di lattami biologicamente e sinteticamente significativi. A questo proposito, i composti sono stati ulteriormente testati per diverse post-funzionalizzazioni in ambito fotocatalitico tramite HAT, in ambito di coupling peptidico e come attività biologica contro HIV. Il Capitolo 3 analizza l’uso dell’anidride carbonica supercritica (scCO₂) nella sintesi peptidica. Questo capitolo esplora i vantaggi di scCO₂ come solvente ecologico, evidenziando il suo potenziale per sostituire i solventi organici tradizionali, ridurre i rifiuti e fornire percorsi di reazione efficienti in condizioni blande. I risultati supportano la fattibilità dell’uso di scCO₂ nelle reazioni di coupling peptidico, aprendo la strada verso la sua applicazione in protocolli di sintesi eco-sostenibili. Il Capitolo 4 si concentra su una nuova tecnica di cross-electrophile coupling fotocatalitico che consente l’omologazione C1 e l’alchilazione di acidi carbossilici con aldeidi. Questo metodo supera i limiti delle reazioni convenzionali catalizzate da metalli, raggiungendo una vasta tolleranza di gruppi funzionali ed una elevata complessità molecolare, presentando un’alternativa accessibile, scalabile e sostenibile per le industrie farmaceutiche e chimiche. L’applicazione di tale metodologia su sequenze peptidiche in SPPS ne ha rappresentato l’applicazione più rilevante. In sintesi, questa tesi contribuisce al campo della sintesi organica sostenibile fornendo metodologie robuste che rispondono alle crescenti esigenze di sostenibilità e riduzione del consumo di risorse. Le potenziali applicazioni dei composti sintetizzati nella ricerca farmaceutica evidenziano l’impatto più ampio di questo lavoro sullo sviluppo di farmaci rispettosi dell’ambiente.