NLRP3 inflammasome as a new target for migraine treatment: a genetic and pharmacological study in mice

Migraine is a common disorder that affects more than a billion people worldwide, with an incidence in women three times higher than in men. The medical need for new therapeutic treatments is only partially satisfied by innovative pharmaceutical and biotechnological approaches, and a significant percentage of migraineurs are still not satisfied by their therapy. Several evidence links migraine onset and progression to the activation of the NOD-like receptor protein 3 – Interleukin-1 beta (NLRP3-IL-1β) pathway. The aim of this research was to test the hypothesis that NLRP3 blockers may represent innovative therapeutics to treat migraine. To reach this goal a well-established murine migraine model triggered by nitroglycerine (GTN, 10 mg/kg, i.p.) has been used, together with NLRP3 knockout (Nlrp3(-/-)) mice and the NLRP3 inhibitor MCC950 (10 mg/kg, i.p.). Our results demonstrated that both the genetic and the pharmacological blockage of NLRP3 are effective in reducing and preventing the onset of the periorbital mechanical allodynia (PMA) evoked by GTN only in female mice, but not in male mice. Anyway, the chronic administration of MCC950 was sufficient to induce PMA per se, thus suggesting that the chronic treatment with a NLRP3 blockers may induce medication overuse headache as side effect. Western blot analysis showed the activation of the NLRP3 pathway in the hippocampus of female mice treated with GTN, but not in the trigeminal nucleus caudalis and cortex. No activation of the NLRP3 pathway has been detected in GTN treated male mice. Collectively, this study corroborates previous findings regarding the role played by NLRP3 in migraine onset and strengthens the view that NLRP3 inhibitors may represent innovative migraine treatments. However, it also highlights for the first time some limitations that may affect NLRP3 inhibitors as anti-migraine agents, such as a strong sexual dimorphism in drug responsiveness and issues related to their chronic use.

L’emicrania è un disturbo comune che colpisce oltre un miliardo di persone in tutto il mondo, con un’incidenza tre volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Il bisogno medico di nuovi trattamenti terapeutici è solo parzialmente soddisfatto dagli approcci farmaceutici e biotecnologici innovativi, e una percentuale significativa di pazienti emicranici non è ancora soddisfatta della propria terapia. Diverse evidenze collegano l’insorgenza e la progressione dell’emicrania all’attivazione della via NOD-like receptor protein 3 – Interleukin-1 beta (NLRP3-IL-1β). L’obiettivo di questa ricerca è stato testare l’ipotesi che i bloccanti di NLRP3 possano rappresentare una nuova strategia terapeutica per il trattamento dell’emicrania. A tal fine, è stato utilizzato un modello murino ben consolidato di emicrania indotta da nitroglicerina (GTN, 10 mg/kg, i.p.), insieme a topi knockout per NLRP3 (Nlrp3(-/-)) e all’inibitore di NLRP3, MCC950 (10 mg/kg, i.p.). I nostri risultati hanno dimostrato che sia il blocco genetico che quello farmacologico di NLRP3 sono efficaci nel ridurre e prevenire l’insorgenza dell’allodinia meccanica periorbitale (PMA) evocata da GTN esclusivamente nelle femmine, ma non nei maschi. Tuttavia, la somministrazione cronica di MCC950 è risultata sufficiente a indurre PMA di per sé, suggerendo che il trattamento cronico con bloccanti di NLRP3 potrebbe causare come effetto collaterale la cefalea da uso eccessivo di farmaci. L’analisi Western blot ha evidenziato l’attivazione della via NLRP3 nell’ippocampo delle femmine trattate con GTN, ma non nel nucleo caudale del trigemino né nella corteccia. Nessuna attivazione della via NLRP3 è stata rilevata nei maschi trattati con GTN. Complessivamente, questo studio conferma precedenti evidenze sul ruolo di NLRP3 nell’insorgenza dell’emicrania e rafforza l’ipotesi che gli inibitori di NLRP3 possano rappresentare un’innovativa opzione terapeutica per l’emicrania. Tuttavia, allo stesso tempo, sottolinea per la prima volta alcune limitazioni che potrebbero influenzare l’uso degli inibitori di NLRP3 come agenti antiemicranici, in particolare un forte dimorfismo sessuale nella risposta al farmaco e problematiche legate al loro utilizzo cronico.