Optimizing neural plasticity with frequency-specific cerebellar stimulation: Implications for motor rehabilitation

This thesis investigates the potential of using novel non-invasive brain stimulation (NIBS) techniques to characterize the specific cerebellar-cortical interactions: TMS combined with electroencephalography (TMS-EEG) to record brain activity, transcranial direct (tDCS) or alternating current stimulation (tACS) and TMS in the pattern of intermittent theta-burst stimulation (iTBS) to stimulate the brain and induce neuronal plasticity. In particular, in the first study we investigated the effects of cerebellar NIBS (either tDCS or iTBS) on contralateral motor cortex (M1) oscillatory activity and excitability. The specific aftereffects were analyzed by using TMS combined with electromyography (TMS-EMG), to understand corticospinal changes induced by NIBS and TMS-EEG to study cortical responses to brain stimulation. Based on the knowledge acquired from the first study, in the second we investigated the impact of cerebellar theta-tACS on iTBS-mediated plasticity and motor dexterity, both on healthy volunteers and chronic stroke patients. Results from our studies revealed frequency-specific modulation, with cerebellar iTBS enhancing motor evoked potentials (MEPs) and alpha power over M1, while c-DC only reducing alpha power over M1, thus suggesting distinct mechanisms of NIBS effects on cerebellar control on cortical excitability. In the second study, we found that theta-tACS applied during cerebellar iTBS significantly boosted cortical excitability, compared to gamma-tACS and sham stimulation. This effect was observed in both healthy participants and chronic stroke patients. Notably, theta-tACS combined with iTBS significantly enhanced also hand dexterity in healthy individuals, the improvement in motor function correlating with increased M1 excitability. Importantly, these effects were specific to the cerebellum, as applying theta-tACS-iTBS to M1 did not produce significant effects. This suggests that theta activity in the cerebellum plays an important role in cerebellar-cortical interactions. Therefore, this thesis provides evidence for frequency-specific modulation of cerebellar-cortical interactions and shows the relevance of targeting the cerebellum to facilitate plasticity and functional recovery. It also highlights the importance of taking into account the specific state of the brain in the modulation and interpretation of aftereffects of NIBS.

Questa tesi indaga il potenziale dell'uso di nuove tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) per caratterizzare le interazioni cerebello-corticali. Nello specifico, sono state utilizzate: la TMS combinata con elettroencefalografia (TMS-EEG) per registrare l'attività cerebrale, la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) o alternata (tACS) e la TMS erogata nella sua forma di stimolazione intermittente theta-burst (iTBS) per stimolare il cervello e indurre così plasticità neuronale. In particolare, nel primo studio abbiamo investigato gli effetti della NIBS cerebellare (tDCS o iTBS) sull'attività oscillatoria e sull'eccitabilità della corteccia motoria controlaterale (M1). Gli effetti specifici post-stimolazione sono stati analizzati utilizzando la TMS combinata con elettromiografia (TMS-EMG), per comprendere i cambiamenti a livello corticospinale indotti dalla NIBS, e con la combinazione di TMS-EEG per studiare le risposte corticali alla stimolazione cerebrale. Sulla base delle conoscenze acquisite dal primo studio, nel secondo abbiamo dunque indagato l’effetto della stimolazione cerebellare con theta-tACS sulla plasticità neurale indotta da iTBS e sulla destrezza motoria, sia in volontari sani che in pazienti con ictus cronico. I risultati di questi studi hanno rivelato l’esistenza di una modulazione delle vie cerebello-corticali specifica in funzione della frequenza. Nello specifico, con il primo studio abbiamo compreso come l'iTBS cerebellare è in grado di aumentare l’ampiezza dei potenziali evocati motori (MEPs) e la potenza delle oscillazioni alpha su M1, mentre la stimolazione c-DC è in grado soltanto di ridurre la potenza in alpha su M1, suggerendo come la NIBS cerebellare si basi su diversi meccanismi per il controllo cerebellare dell'eccitabilità corticale. Nel secondo studio, abbiamo compreso come la theta-tACS applicata durante l'iTBS cerebellare aumenti significativamente l'eccitabilità corticale, sia rispetto alla tACS erogata in frequenza gamma che alla stimolazione sham. Questo effetto è stato osservato sia in partecipanti sani che in pazienti con ictus cronico. Inoltre la theta-tACS combinata con iTBS ha migliorato significativamente anche la destrezza manuale negli individui sani, con il miglioramento delle funzioni motorie che correlava con l'aumento dell'eccitabilità di M1. È importante sottolineare come questi effetti fossero specifici per la stimolazione del cervelletto, poiché l'applicazione della theta-tACS-iTBS su M1 non ha prodotto effetti significativi. Questo dato ci suggerisce come l'attività theta nel cervelletto svolga un ruolo importante nelle interazioni cerebello-corticali. Pertanto, questa tesi fornisce delle evidenze della modulazione specifica in funzione della frequenza delle interazioni cerebellari-corticali e mostra l’importanza del cervelletto come possibile area target per facilitare la plasticità e il recupero funzionale. Inoltre, evidenzia l'importanza di considerare lo stato specifico del cervello nella modulazione e interpretazione degli effetti post-stimolazione della NIBS.