Acinetobacter baumannii infections: from microbiology to a clinical point of view

Acinetobacter baumannii has become a critical concern in healthcare due to its remarkable ability to develop resistance to multiple antibiotics, particularly in hospital settings where it causes life-threatening infections such as ventilator-associated pneumonia and bloodstream infections. This PhD thesis provides an in-depth exploration of A. baumannii’s resistance mechanisms and the clinical potential of novel treatment strategies, particularly focusing on cefiderocol, a siderophore cephalosporin with activity against multidrug-resistant (MDR) and carbapenem-resistant A. baumannii (CRAB). This thesis is composed of a series of research papers published during my doctoral studies, each addressing a critical aspect of Acinetobacter baumannii infections and their treatment. The first sections delve into the bacterium's resistance strategies, such as enzymatic inactivation through β-lactamases, particularly the OXA-type carbapenemases, target modifications, reduced membrane permeability, active efflux pumps, and biofilm formation. These mechanisms not only contribute to the bacterium’s survival in harsh environments but also present significant challenges for existing antimicrobial therapies. A major focus of the thesis is the role of cefiderocol, a novel antibiotic that mimics iron to infiltrate bacterial cells via siderophore-mediated uptake. The research investigates the drug’s in vitro efficacy against A. baumannii, particularly in strains that show resistance to conventional treatments. While cefiderocol exhibits strong bactericidal activity, the studies also highlight the risk of resistance development, particularly through heteroresistant subpopulations and adaptive mutations. This has led to the recommendation of combination therapies, where cefiderocol is paired with β-lactamase inhibitors or other antibiotics to enhance its efficacy and prevent resistance. In addition, the thesis integrates findings from an ongoing multicenter clinical study aimed at evaluating different therapeutic approaches for treating A. baumannii infections. This study seeks to identify clinical factors that influence mortality rates and the effectiveness of various treatment regimens, providing critical insights for optimizing therapy in real-world settings. Through this body of work, the thesis makes a significant contribution to the understanding of A. baumannii’s complex resistance mechanisms and the development of innovative treatment strategies. It emphasizes the urgent need for novel antibiotics, combination therapies, and a personalized approach to managing A. baumannii infections. The findings underscore the importance of continued research in tackling this global health threat, particularly as resistance to even the most recent antibiotics like cefiderocol continues to evolve.

Acinetobacter baumannii è diventato un germe critico in ambito sanitario a causa della sua straordinaria capacità di sviluppare resistenza a molteplici antibiotici, in particolare negli ambienti ospedalieri, dove causa infezioni potenzialmente letali come la polmonite associata alla ventilazione meccanica e le infezioni del flusso sanguigno. Questa tesi di dottorato fornisce un’esplorazione approfondita dei meccanismi di resistenza di A. baumannii e del potenziale clinico di strategie terapeutiche innovative, con particolare attenzione a cefiderocol, una cefalosporina siderofora attiva contro ceppi multiresistenti (MDR) e resistenti ai carbapenemi (CRAB). La tesi è composta da una serie di articoli scientifici pubblicati durante il mio percorso di dottorato, ciascuno dei quali affronta un aspetto critico delle infezioni da Acinetobacter baumannii e del loro trattamento. Le prime sezioni analizzano le strategie di resistenza del batterio, come l’inattivazione enzimatica mediata da β-lattamasi, in particolare le carbapenemasi di tipo OXA, le modifiche dei bersagli, la ridotta permeabilità di membrana, le pompe di efflusso attive e la formazione di biofilm. Questi meccanismi non solo contribuiscono alla sopravvivenza del batterio in ambienti ostili, ma rappresentano anche sfide significative per le terapie antimicrobiche esistenti. Un importante focus della tesi riguarda il ruolo di cefiderocol, un antibiotico innovativo che imita il ferro per penetrare nelle cellule batteriche attraverso un meccanismo di uptake mediato da siderofori. La ricerca indaga l’efficacia in vitro del farmaco contro A. baumannii, in particolare nei ceppi resistenti ai trattamenti convenzionali. Sebbene cefiderocol mostri una forte attività battericida, gli studi evidenziano anche il rischio di sviluppo di resistenza, in particolare attraverso sottopopolazioni eteroresistenti e mutazioni adattative. Questo ha portato alla raccomandazione di terapie combinate, in cui cefiderocol viene associato a inibitori delle β-lattamasi o ad altri antibiotici per migliorarne l’efficacia e prevenire la resistenza. Inoltre, la tesi integra i risultati di uno studio clinico multicentrico in corso, volto a valutare diversi approcci terapeutici per il trattamento delle infezioni da A. baumannii. Questo studio mira a identificare i fattori clinici che influenzano i tassi di mortalità e l’efficacia dei diversi regimi terapeutici, fornendo indicazioni cruciali per ottimizzare la terapia nella pratica clinica. Attraverso questo lavoro, la tesi apporta un contributo significativo alla comprensione dei complessi meccanismi di resistenza di A. baumannii e allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. Sottolinea l’urgente necessità di nuovi antibiotici, terapie combinate e un approccio personalizzato nella gestione delle infezioni da A. baumannii. I risultati evidenziano l’importanza di una ricerca continua per affrontare questa minaccia globale alla salute, in particolare man mano che evolve la resistenza anche agli antibiotici più recenti come cefiderocol.