Immunometabolic Determinants of Aging and Their Effects on Vaccine Responses in Older Adults

In 2023, older adults (over 65) in the European Union (EU) represented 21.3% of the population, reflecting a 3.0 percentage point increase over the past decade. Immunosenescence, leads to diminished immune function, reducing vaccine efficacy and increasing vulnerability to pathogens such as SARS-CoV-2 and Streptococcus pneumoniae. However, the mechanisms underlying this decline, remain poorly understood and this study examined age-related immune changes and their impact on SARS-CoV-2 and PCV13 vaccine responses. The research primarily focused on quantitative analyses of lymphocyte subsets, followed by qualitative assessments of immune responses to novel viral antigens, including in vitro priming against SARS-CoV-2 antigens and responses to vaccinations. Additionally, the study investigated immunometabolic mechanisms to understand immune responses to the PCV13 vaccine. This study first examined how T and B lymphocyte subsets change with aging and two cohorts (RIV and PIpELINe) were used to analyse immunophenotype changes. The RIV cohort consisted of healthy individuals stratified by age: young adults (18-40 years), middle-aged adults (41-65 years), and older adults (>65 years), with no history of myocardial infarction (MI). The PIpELINe cohort included participants over 65 with a history of MI, monitoring immune system changes post-MI. Aging is associated with a reduction in naïve lymphocytes and an increase in terminally differentiated effector memory cells re-expressing CD45RA (TEMRA). MI exacerbates these changes, leading to a further loss of naïve T cells, an increase in TEMRA and expression of activation markers. Since the naïve T cell compartment is the most affected by senescence, we sought to understand how this impacts the response to novel viral antigens using an in vitro approach to prime SARS-CoV-2-specific naïve CD8+ T cells from healthy, unexposed donors of different age groups. Compared to younger adults, older individuals exhibited weaker T cell priming and recognized fewer viral epitopes. To confirm these results, we measured immune responses to new vaccinations, assessing the impact of aging on immunity to COVID-19 vaccines: ChAdOx1-S and BNT162b2 vaccines. A functional and observational study was conducted to compare Spike protein-specific immune responses in age-stratified participants, with no prior SARS-CoV-2 infection, who received two doses of either vaccine followed by an mRNA booster. Aging reduced Spike protein-specific CD8+ T cell responses, particularly in those initially vaccinated with BNT162b2. In contrast, ChAdOx1-S followed by an mRNA booster elicited more robust and durable immune memory in older adults, suggesting that vaccine platform selection can mitigate age-related response limitations. Notably, elderly individuals do not always exhibit a poor response to vaccination, as demonstrated in the VITAL cohort, which included individuals of different age groups vaccinated with the PCV13 vaccine. Despite immunometabolic differences in naïve CD4+ and CD8+ T cells between young and elderly individuals, the cellular response and immunometabolic features associated with the PCV13 vaccine were comparable across age groups. This finding suggests that immunosenescence should not be considered the sole determinant of a negative vaccine response. Individuals with strong responses exhibited a distinct metabolic profile in naïve T cells before vaccination, characterized by higher expression of nutrient markers like LDL-r and amino acid receptors, which enabled a stronger metabolic shift upon activation. These findings highlight the importance of evaluating vaccine responsiveness beyond chronological age, considering baseline immunometabolic factors. Tailored vaccine strategies, including optimized platforms and metabolic profiling, could enhance vaccine efficacy in aging populations.

L'invecchiamento della popolazione determina un aumento dei costi sanitari e a una maggiore suscettibilità alle infezioni. L'immunosenescenza porta a una riduzione della funzionalità del sistema immunitario, diminuendo l'efficacia dei vaccini e aumentando la vulnerabilità a patogeni. Tuttavia, i meccanismi alla base di questo declino rimangono poco chiari e la nostra ricerca si è concentrata su analisi quantitative dei sottotipi linfocitari, seguite da valutazioni qualitative delle risposte immunitarie a nuovi antigeni virali, inclusa la stimolazione in vitro con antigeni SARS-CoV-2 e la valutazione delle risposte alla vaccinazione anti-SARS-CoV-2. Inoltre, lo studio ha indagato i meccanismi immunometabolici per comprendere le risposte immunitarie al vaccino PCV13. In primo luogo, lo studio ha esaminato come i sottotipi linfocitari cambino con l'invecchiamento, confrontando due coorti: RIV e PIpELINe. La coorte RIV è composta da individui sani suddivisi per età: young (18-40anni), middle-age (41-65anni) e old (>65anni) senza una storia d’infarto del miocardico (MI). La coorte PIpELINe include partecipanti over 65 con una storia di MI, con lo scopo di monitorare il sistema immunitario post-MI. Si è osservato che, con l’avanzare dell’età, c’è una riduzione dei linfociti naïve con un aumento di cellule memoria effettrici terminalmente differenziate (TEMRA). L’MI aggrava questi cambiamenti, causando un'ulteriore perdita di cellule T naïve, un aumento delle TEMRA e un'espressione maggiore di marcatori di attivazione. Poiché il compartimento delle cellule T naïve cala con l’età, è stato osservato come ciò influisca sulla risposta ai nuovi antigeni virali utilizzando un approccio in vitro per stimolare cellule T CD8+ naïve specifiche per SARS-CoV-2 da donatori sani e non esposti. Gli individui più anziani hanno mostrato una minore capacità di attivazione delle cellule T e hanno riconosciuto un numero inferiore di epitopi virali. Successivamente, sono state valutate le risposte immunitarie a nuove vaccinazioni, prendendo in esame i vaccini anti-SARS-CoV-2: ChAdOx1-S e BNT162b2. È stato condotto uno studio funzionale e osservazionale per confrontare le risposte immunitarie specifiche per la proteina Spike in partecipanti di diverse fasce d’età, senza precedenti infezioni da SARS-CoV-2, che hanno ricevuto due dosi omologhe seguite da una dose booster a mRNA. L’invecchiamento ha ridotto le risposte delle cellule CD8+ specifiche per la proteina Spike, in particolare nei soggetti vaccinati inizialmente con BNT162b2. Al contrario, ChAdOx1-S seguito da un richiamo a mRNA ha indotto una memoria immunitaria più robusta e duratura negli anziani, suggerendo che la scelta della piattaforma vaccinale possa mitigare le limitazioni della risposta legate all’età. Tuttavia, gli individui anziani non mostrano sempre una risposta insufficiente alla vaccinazione, come dimostrato nella coorte VITAL, che include soggetti di diverse fasce d’età vaccinati con PCV13. Nonostante le differenze immunometaboliche nelle cellule T CD4+ e CD8+ naïve tra giovani e anziani, la risposta cellulare e le caratteristiche immunometaboliche sono comparabili tra i gruppi; questo suggerisce che l'immunosenescenza non dovrebbe essere considerata l’unico determinante di una risposta vaccinale subottimale. Gli individui con risposte robuste mostravano, pre-vaccinaizione, un profilo metabolico distintivo nelle cellule T naïve, caratterizzato da una maggiore espressione di marcatori come CD98 e LDL-r, facilitando un adattamento metabolico più efficace all'attivazione. Questi risultati evidenziano l'importanza di valutare la risposta ai vaccini oltre l'età cronologica, considerando fattori immunometabolici di base. Strategie personalizzate potrebbero migliorare l’efficacia nei soggetti immunosenescenti.