Nanostructured lipid-based drug delivery systems for poorly water-soluble drugs administration

The mid-20th century marked the onset of what has been termed the "golden age" of drug discovery. The advances in automated synthesis and the use of high-throughput screening (HTS), genomics and combinatorial chemistry have led to a steady increase in the number of potential drug candidates. At the same time, it is widely recognized that following the introduction of HTS and combinatorial chemistry, the properties of new molecular entities (NMEs) have shifted towards higher molecular weight and increasing lipophilicity. This shift has consequently resulted in the introduction of more poorly water-soluble drugs into the pharmaceutical pipeline. Nevertheless, several major issues related to the administration of poorly water-soluble drugs hamper their therapeutic employment. In this regard, the present doctoral thesis aims to explore and highlight the potential of different nanostructured lipid drug delivery systems (NLDDS) for the administration of poorly water-soluble active compounds, overcoming their solubility-related limitations. In detail, a series of case studies are presented, in which the potential of specific NLDDS to solubilize, load, and deliver five different poorly soluble active compounds is extensively examined and discussed. Ethosomal and transethosomal gels have been investigated as potential delivery systems for dimethyl fumarate. Highly specialized ligand-decorated lipid/polymer hybrid nanoparticles with specificity toward the transferrin receptor have been designed and studied as potential nanocarriers capable of overcoming the solubility issues related to the oral administration of Urolithin A. The development and evaluation of Nutlin-3a-loaded liposomes for the treatment of proliferative vitreoretinal diseases are described, and finally, lyotropic liquid crystal-based in situ forming gels are proposed as potential long-acting delivery systems for the subcutaneous co-administration of curcumin and piperine. For each of these studies, the drug delivery systems examined are thoroughly investigated, and their characterization is comprehensively documented. In addition, in vitro technological and biological analyses, along with ex vivo or in vivo experiments, are conducted to assess the therapeutic efficacy of the formulations. Overall, the research findings presented in this thesis highlight the advantages of employing NLDDS over more conventional strategies for overcoming drug solubility challenges. Furthermore, the results underscore the importance of technological screening and comprehensive characterization in the design of novel nanosystems with high specificity, tailored to the properties of the drug, the selected route of administration, and the specificities of the therapeutic target.

La metà del XX secolo ha segnato l'inizio di quella che è stata definita la "età dell'oro" nella scoperta di farmaci. I progressi nella sintesi automatizzata e nell'uso del high-throughput screening (HTS), della genomica e della chimica combinatoria hanno portato a un incremento Costante del numero di potenziali molecole ad elevato valore farmacologico. Contemporaneamente, è ampiamente riconosciuto che, a seguito dell'introduzione di HTS e della chimica combinatoria, le proprietà delle new molecular entities (NME) si sono orientate verso un maggiore peso molecolare e una crescente lipofilia. Questo cambiamento ha comportato, di conseguenza, l'introduzione di farmaci più scarsamente solubili in acqua nella pipeline farmaceutica. Tuttavia, diversi problemi legati alla somministrazione di farmaci scarsamente solubili in acqua ostacolano il loro impiego terapeutico. A tal riguardo, la presente tesi di dottorato si propone di esplorare e mettere in evidenza il potenziale di diversi sistemi lipidici nanostrutturati (NLDDS) nella veicolazione di principi attivi scarsamente solubili in acqua, superando le limitazioni ad esse correlate. Nel dettaglio, vengono presentati una serie di casi di studio, in cui viene ampiamente esaminato e discusso il potenziale di specifici NLDDS nel solubilizzare, caricare e somministrare quattro differenti principi attivi scarsamente solubili. Sono stati studiati gel ethosomiali e transethosomiali come potenziali sistemi di somministrazione per il dimetilfumarato. Nanoparticelle ibride lipidiche/polimeriche decorate con ligandi recettore/specifici sono state progettate e studiate come potenziali nanocarrier in grado di superare i problemi di solubilità legati alla somministrazione orale di Urolitina A. Lo sviluppo e la valutazione di liposomi caricati con Nutlin-3a per il trattamento delle malattie vitreoretiniche proliferative sono descritti, e infine, i in situ forming gels sono stati proposti come potenziali sistemi di somministrazione a lunga durata per la co-somministrazione sottocutanea di curcumina e piperina. Per ciascuno di questi studi, i sistemi di somministrazione di farmaci esaminati sono stati approfonditamente studiati e caratterizzati. Inoltre, sono stati condotti studi tecnologici e biologici in vitro, insieme a esperimenti ex vivo o in vivo, per valutare l'efficacia terapeutica delle formulazioni. In generale, i risultati della ricerca presentati in questa tesi evidenziano i vantaggi dell'impiego degli NLDDS rispetto a strategie più convenzionali per superare le problematiche di solubilità dei farmaci. Inoltre, i risultati sottolineano l'importanza di un approfondito e dettagliato processo di caratterizzazione e studio del sistema nella progettazione di nuovi nanosistemi ad alta specificità, madellato sulle proprietà del farmaco, la via di somministrazione selezionata e le specificità del bersaglio terapeutico.