Sustainable Methodologies for the Synthesis of High-Value Organic Compounds: A Journey Through Photochemistry, XAT and Flow Chemistry

In recent years, growing concerns about the environmental impact and sustainability issues associated with traditional chemical processes have led the scientific community to adopt methodologies aimed at reducing waste, utilizing milder reaction conditions, and improving atom economy. These factors have sparked the development of the concept of green chemistry, bringing significant advancements in the field of chemistry. The domain of organic chemistry has recently undergone profound transformations through the use of innovative methodologies designed to improve efficiency, selectivity, and sustainability. Among these approaches, this thesis specifically addresses photochemistry, halogen atom transfer, and flow chemistry, including processes where these strategies operate simultaneously to promote innovative chemical transformation for the production of high-value biological and industrial molecules. Specifically, the first chapter explores the use of light as an energy source to drive chemical reactions. Light represents an infinite and environmentally friendly energy source that enables the promotion of reactions by acting directly on one or more of the reactants involved in the chemical reaction (direct photochemistry) or through the use of a photosensitizer (photocatalysis). In this context, two projects are addressed. The first involves cross-dehydrogenative coupling mediated by photocatalysis using mesoporous graphitic carbon nitride (mpg-CN), a metal-free heterogeneous photocatalyst, for the synthesis of non-proteinogenic amino acids, and the second project, conducted during my research stay at the RWTH Aachen, in the Prof. Leonori’s group, focuses on the photo-permutation of isoxazoles into their corresponding oxazoles via direct irradiation of the reaction medium. In the second chapter, halogen atom transfer (XAT) is discussed as a pathway for the direct conversion of alkyl halides into carbon-centered radicals, which are highly reactive intermediates useful for chemical processes. Specifically, two different projects are reported. The first one explores a photocatalyzed strategy for the formation of α-C-glycosyl alanine analogues via a Giese reaction, and the second one, conducted at the RWTH Aachen, explores a radical-based strategy for the alkylation of amides with alkyl halides, combining halogen atom transfer, mediated by a boryl radical, and copper catalysis. The third chapter discusses flow chemistry as a strategy to enhance reaction conditions and safety in the production of biologically and industrially relevant compounds. Over the years, this methodology has been widely demonstrated to be an excellent approach for improving working conditions and increasing product yields, offering significant advantages when applied from an industrial perspective. Two projects regarding this topic are discussed. The first one focuses on the synthesis of non-proteinogenic amino acids via cross-dehydrogenative coupling between glycine derivatives and ketones, utilizing a telescopic continuous flow approach that employs heterogeneous photocatalysis and organocatalysis. The second project addresses the synthesis of cyclic carbonates via carbon dioxide insertion into epoxides using a plug-flow approach with homogeneous organocatalysis.

Negli ultimi anni, le crescenti preoccupazioni riguardo all'impatto ambientale e ai problemi di sostenibilità associati ai processi chimici tradizionali hanno spinto la comunità scientifica ad adottare metodologie volte a ridurre gli sprechi, utilizzare condizioni di reazione più blande ed atte ad un miglioramento dell'economia atomica. Questi fattori hanno stimolato lo sviluppo del concetto di chimica verde, portando a significativi progressi nel campo della chimica. Il settore della chimica organica ha recentemente subito profonde trasformazioni grazie all'impiego di metodologie innovative progettate per migliorare l'efficienza, la selettività e la sostenibilità. Tra questi approcci, questa tesi affronta specificamente la fotochimica, l’halogen atom transfer (XAT) e la chimica in flusso continuo, includendo processi in cui queste strategie operano simultaneamente per promuovere trasformazioni chimiche innovative per la produzione di molecole ad alto valore biologico e industriale. In particolare, il primo capitolo esplora l'uso della luce come fonte di energia per promuovere reazioni chimiche. La luce rappresenta una fonte di energia infinita ed ecocompatibile, che consente di promuovere reazioni agendo direttamente su uno o più reagenti coinvolti nella reazione chimica (fotochimica diretta) o attraverso l'uso di un fotosensibilizzatore (fotocatalisi). In questo contesto, vengono trattati due progetti. Il primo riguarda l'accoppiamento cross-deidrogenativo mediato da fotocatalisi utilizzando il nitruro di carbonio grafitico mesoporoso (mpg-CN), un fotocatalizzatore eterogeneo privo di metalli, per la sintesi di amminoacidi non proteinogenici. Il secondo progetto, condotto durante il mio periodo di ricerca presso la RWTH Aachen, nel gruppo del Prof. Leonori, si concentra sulla foto-permutazione degli isossazoli nei corrispondenti ossazoli mediante irradiazione diretta del mezzo di reazione. Nel secondo capitolo viene discusso l’halogen atom transfer (XAT) come via per la conversione diretta degli alogenuri alchilici in radicali centrati sul carbonio, intermedi altamente reattivi utili per i processi chimici. In particolare, vengono riportati due diversi progetti. Il primo esplora una strategia fotocatalizzata per la formazione di analoghi dell'α-C-glicosil alanina tramite una reazione di Giese. Il secondo, condotto presso la RWTH Aachen, studia una strategia basata sui radicali per l'alchilazione delle ammidi con alogenuri alchilici, combinando halogen atom transfer, mediato da un radicale borilico, con la catalisi a base di rame. Il terzo capitolo discute la chimica in flusso continuo come strategia per migliorare le condizioni di reazione e la sicurezza nella produzione di composti di rilevanza biologica e industriale. Nel corso degli anni, questa metodologia si è dimostrata un approccio eccellente per migliorare le condizioni di lavoro e aumentare le rese dei prodotti, offrendo significativi vantaggi quando anche applicata da una prospettiva industriale. Relativamente a questo argomento vengono discussi due progetti. Il primo si concentra sulla sintesi di amminoacidi non proteinogenici tramite accoppiamento cross-deidrogenativo tra derivati della glicina e chetoni, utilizzando un approccio flusso continuo in due step in serie, che impiega fotocatalisi eterogenea e organocatalisi. Il secondo progetto riguarda la sintesi di carbonati ciclici mediante inserzione di anidride carbonica in epossidi, utilizzando un approccio a flusso continuo con organocatalisi omogenea.