Alterazione secretoria nel diabete mellito: ruolo dell'alfa cellula pancreatica

In questo studio abbiamo analizzato in una linea di alfa cellule pancreatiche gli effetti dell'esposizione cronica a palmitato sul recettore dell'insulina (IR), dell'IGF1 (IGF-1R) e sul segnale intracellulare. Le cellule alfa-TC1-6 sono state coltivate in presenza o assenza di palmitato (0,5 mmol / litro) per 48 h ed alla fine e' stata analizzata la secrezione di glucagone, l'autofosforilazione di IR e IGF-1R, la fosforilazione di IRS-1, IRS-2, PI3K p85alfa, Akt ,Erk 44/42 e P38. Eàƒ à,¢ stato dimostrato che MAPK puo' regolare PAX6, un fattore di trascrizione che controlla l'espressione del gene del glucagone; per questo motivo nel nostro studio ci siamo soffermati anche all'analisi genica e proteica di PAX6. Lo studio ha messo in evidenza un aumento della secrezione di glucagone nelle cellule pre-esposte a palmitato rispetto al controllo; tale incremento diminuiva dopo stimolazione con insulina. L'analisi dell'auto-fosforilazione del recettore insulinico ha messo in evidenza una diminuzione dell'attivazione della proteina nelle cellule pre-trattate con palmitato; dati simili sono stati osservati con IRS-1-P, PI3K (p85 alfa), and Akt-P. Al contrario nelle cellule pre-esposte a palmitato, in assenza di stimolazione con insulina, IGF-1, IRS2, ERK44/42 e P38 risultano essere molto attivi; dati simili sono stati ottenuti con PAX6 e il glucagone. Per questo motivo sono stati utilizzati specifici inibitori di MAPKs che hanno messo in evidenza una riduzione di espressione di PAX6 e del Glucagone, sia a livello genico sia a livello proteico. Questi dati ci indicano che le alfa cellule trattate con palmitato per 48 h mostrano insulino resistenza a livello del segnale intracellulare IRS-1/PI3K/Akt che normalmente controlla la secrezione di glucagone. Al contrario il segnale IRS-2/MAPKs risulta essere aumentato, attraverso làƒ à,¢ attivazione di IGF-1R, determinando un aumento dellàƒ à,¢ espressione del gene del glucagone. I nostri dati supportano l'ipotesi che l'aumento cronico degli acidi grassi contribuiscono alla disregolazione delle alfa-cellule frequentemente osservato nel diabete tipo 2.