Progettazione e sintesi di nuovi inibitori delle istone deacetilasi

Il controllo epigenetico dell'espressione genica e' operato da modifiche post-translazionali della cromatina, quali acetilazione e deacetilazione. Due enzimi sono respinsabili di questo processo: le HAT (istone acetiltransferasi) e le HDAC (istone deacetilasi). Le HDAC sono un gruppo di enzimi coinvoilti nella regolazione dell'espressione genica, nella riparazione de DNA e nella risposta allo stress. L'acetilazione gioca un ruolo importante nella trascrizione poiche' responsabile del rimodellamento della cromatina aumentando l'accesso dei fattori di trascrizione al DNA. Una diminuzione dei livelli dell'acetilazione istonica sono associate con un aumento dell'attivita' di trascrizione, mentre un decremento dei livelli di acetilazione e associate con le repression della repressione genica. Infatti nelle cellule tumoralisi osserva frequentemente un'anormale espressione genica. Gli inibitori delle HDAC (HDI) sono potenti induttori dell'arresto della crescita, della differenzione e della morte dellulare per apoptosis in cellule trasformate sia in vitro che in vivo. Ad oggi vi sono sette classi distinte di inibitori delle HDAC e tutti contengono tre elementi strutturali chiave del farmacoforo: a) un gruppo legante lo zinco (R), che coordina gli ioni zinco al fondo della lunga e stretta cavita' del sito attivo; b) un cappuccio o àƒ à,¢ capàƒ à,¢ (la funzione solfonammidica), che interagisce sia con gli aminoacidi sul margine del sito di legame sia con la superficie della proteina. c) un dominio di legame, il cui ruolo e' assicurare il corretto posizionamento dei gruppi precedenti e di interagire con il canale di legame lipofilo. Seguendo il nostro recente interesse nella ricerca di HDI piu' potenti, ho progettato e sintetizzato una nuova serie di composti contenenti quattro nuove porzioni chelanti lo zinco, quali formilidrazonometilica, 2-formilidrazinocarbonilica, 2,2,2-trifluoro-N-metilencetammidica e 2,2,2-trifluoro-N-metilacetammidica, legate attraverso uno spaziatore ad una solfonammide (Schema 1), responsabile dell'interazione idrofobica con l'HDAC. Studi di docking hanno mostrato che queste molecule si inseriscono perfettamente nella tasca enzimatica dell'HDAC con un ottimo àƒ à,¯ Gbind di àƒ à,¢ 7,9 kcal/mol che e' una 1 kcal/mol piu' bassa del SAHA, un ottimo inibitore.