Respirable particles for inhalatory treatment of pulmonary bacterial infections

Gli antibiotici somministrati per inalazione hanno un ruolo importante nel trattamento delle infezioni polmonari che si sviluppano nei pazienti di Fibrosi Cistica (FC). Solo due antibiotici sono disponibili sul mercato come polveri secche per inalazione: la tobramicina (TOBI Podhaler®, Novartis, Switzerland) che ਠformulata con un enorme quantitativo di eccipienti (solo il 56% della formulazione ਠcostituito da principio attivo) e il colistimetato sodico (Colobreathe®, Forrest, USA). Quest'ultimo prodotto non contiene eccipienti (ogni capsula contiene 125 mg di solo principio attivo) [1,2]. L'amikacina ਠstata usata, senza essere stata approvata, per il trattamento delle infezioni polmonari nei pazienti affetti da FC per molti anni. Infatti ਠattiva nei confronti di ceppi resistenti di Pseudomonas aeruginosa (PA), uno tra i pi๠comuni agenti infettivi in caso di FC. In pià¹, recentemente l'amikacina ha dimostrato negli animali l'abilità  di sopprimere la mutazione prematura di stop del gene che causa la FC [3]. Poichà© non sono presenti sul mercato polveri secche di amikacina, lo scopo di questa tesi ਠstato lo studio di nuove polveri secche di amikacina per inalazione da essere usate in pazienti di FC infetti da PA. A causa della complessità  dei parametri coinvolti nel processo di produzione mediante essicamento a spruzzo, sono stati utilizzati dei disegni sperimentali per poter trovare la formulazione migliore in termini di respirabilità . Inizialmente ਠstato eseguito un disegno fattoriale frazionato. E' stato poi utilizzato come secondo disegno sperimentale un piano composito centrale. Inoltre, ਠstato approfondito il ruolo dell'etanolo in funzione della respirabilità  delle polveri. Infine, nella terza parte della tesi, sono state studiate delle polveri secche di amikacina preparate in diverse condizioni di pH e di composizione della soluzione spruzzata. La respirabilità  delle polveri di amikacina ਠstata valutata con due dispositivi inalatori: l'RS01 (un dispositivo monodose per capsule) e il Twincer® (un dispositivo monodose monouso). Il disegno fattoriale frazionato applicato alla preparazione di polveri secche ha permesso di ottenere delle polveri con respirabilità  elevata. Inoltre le migliori polveri ottenute erano costituite da solo principio attivo minimizzando cosଠla quantità  di polvere da inalare dal paziente. L'ulteriore spazio del disegno studiato con il piano composito centrale non ha fornito vantaggi aggiuntivi. La presenza di etanolo nella soluzione di amikacina da spruzzare si ਠrivelata cruciale nella formazione delle particelle. L'etanolo ha contribuito alla formazione di particelle grandi, vuote, rigonfiate e spesso esplose, a causa della prematura precipitazione dell'amikacina nella goccia durante la fase di evaporazione e alla pressione dell'etanolo intrappolato nel guscio della particella. La preparazione di polvere secche ਠstata studiata anche in diverse condizioni di pH e di composizione della soluzione da spruzzare. Le soluzioni di amikacina a 45°C e con un pH di 9.0 e 8.5 erano stabili durante il processo di essicamento a spruzzo (non si ਠverificata la precipitazione di sodio stearato). Sodio stearato ed etanolo hanno dimostrato un importante ruolo nella formazione delle particelle. Queste polveri, testate con i due dispositivi inalatori, l'RS01 e il Twincer®, hanno mostrato una maggiore respirabilità  con l'RS01. Il Twincer® ha fornito risultati interessanti tenendo presente che questo dispositivo non ਠstato sviluppato per somministrare polveri di aminoglicosidi. Bibliografia 1. Geller D.E., et al, 2011, Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using pulmosphereâ"¢ technology. J. of Aerosol Medicine and Pulmonary drug delivery 24 (4): 175-182. 2. Schuster, A., et al, 2012, Safety, efficacy and convenience of colistimethate sodium dry powder for inhalation (Colobreathe DPI) in patients with cystic fibrosis: a randomised study. Thorax 0:1†"7. 3. Du M., et al, 2006, Clinical doses of amikacin provide more effective suppression of the human CFTR-G542X stop mutation than gentamicin in a transgenic CF mouse model. J Mol Med 84: 573†"582.