ApoJ/clusterina: un nuovo soppressore tumorale per il neuroblastoma

La clusterina e' una proteina ubiquitaria il cui ruolo biologico e' attualmente motivo di studio e discussione. Studi condotti da diversi gruppi di ricerca ne hanno evidenziato sia la overespressione che il silenziamento in differenti tumori umani. Definire un ruolo fisiologico per questa proteina risulta ulteriormente difficile in seguito a studi che la descrivono come promotore dell'apoptosi, della motilita' cellulare e dell' infiammazione. Il gene della clusterina codifica per diverse isoforme proteiche, quella citoplasmatica e quella nucleare, derivanti da uno stesso mRNA, in seguito a modificazioni post-traduzionali. Queste diverse isoforme sono implicate sia nel processo di sopravvivenza cellulare, sia in quello di morte cellulare. E' possible che la scelta tra soppravvivenza cellulare e apoptosi sia strettamente correlata con la differente espressione di queste due isoforme, quella citoplasmatica e quella nucleare. Nel cancro, l'alterazione nel pattern d'espressione della clusterina e' stato visto nella prostata, seno, pancreas, vescica ed esofago. Nel neuroblastoma, studi precedetemente condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato come la clusterina sia in grado di regolare negativamente l'oncoproteina NF-kB. Inoltre la delezione genetica di clusterina determina un'incremento dell'incidenza di neuroblastomi in modello murino. Recentemente e' stato dimostrato che la clusterina, nel neuroblastoma, e' negativamente e indirettamente regolata dal protooncogene MYCN attraverso l'attivazione del cluster miRNAs 17-92. MYCN e' un fattore trascrizionale in grado di regolare direttamente o indirettamente l'espressione genetica dei suoi geni bersaglio. L'interazione indiretta avviene mediante il reclutamento di altre molecole quali HDAC o DNA metiltransferasi che , agendo a livello della struttura della cromatina, modulano l'espressione del gene bersaglio. MYCN agisce direttamente legandosi a specifiche sequenze consenso (E-BOX) presenti sul promotore del gene target. Il promotore della clusterina presenta diverse sequenze consenso target-specifiche per MYCN. L'alterazione delle strutture che riducono o aumentano l'accessibilità  alla trascrizione e traduzione dei geni, si configura come un evento epigenetico che determina un'alterazione dell' equilibrio cellulare favorendo lo sviluppo di cellule tumorali. L'utilizzo di farmaci demetilanti e/o inibitori dell'istone deacetilasi sono in grado di riportare il livello d'espressione di ApoJ/clusterina a livelli normali in diversi tipi di linee celluari, comprese quelle di neuroblastoma.