Preparazione di dispersioni solide per il miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche di farmaci mediante l'impiego di fluidi supercritici

La finalità  di questo lavoro di ricerca ਠstato il miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche di due farmaci modello, diazepam e lorazepam che appartengono alla classe II del Sistema di Classificazione Biofarmaceutica. Sono pertanto farmaci che presentano scarsa solubilità  acquosa ma alta permeabilità . Questi due farmaci sedativo-ipnotici sono utilizzati anche in casi di emergenza come possono essere gli attacchi di panico in cui ਠrichiesta un'insorgenza d'azione immediata che non ਠgarantita dalla somministrazione orale. Escludendo la via parenterale le vie di somministrazione che possono essere sfruttate in questo senso sono la via sublinguale e buccale. Si ਠquindi ricercato un miglioramento delle caratteristiche di dissoluzione attraverso la stabilizzazione cinetica di fasi non cristalline per mezzo della produzione di dispersioni solide con polimeri idrofili, come i polietilenglicoli. In questa tesi in particolare, l'attenzione ਠstata rivolta al processo di formazione di particelle da una soluzione saturata con gas in condizioni supercritiche (PGSS). Le condizioni operative e le variabili in grado di influenzare la struttura cristallina, la morfologia o la stabilità  del prodotto sono state determinate dallo studio dei sistemi a due componenti farmaco-eccipiente, eccipiente- SC-CO2 e a tre componenti farmaco-eccipiente- SC-CO2. Le formulazioni ottenute sono state caratterizzate per quanto riguarda stato solido e velocità  di dissoluzione. In particolare, sono state effettuate misure di analisi termica e diffrazioni di raggi x per valutare in che forma i farmaci si disperdevano all'interno dei polietilenglicoli. In seguito, attraverso analisi spettroscopiche ਠstata valutata la presenza e la natura delle interazioni tra farmaco ed eccipienti. Infine, ਠstata studiata velocità  di dissoluzione delle dispersioni solide preparate in tampone fosfato pH 6.5 per valutare il potenziale miglioramento della dissoluzione del farmaco nell'ottica di un possibile impiego di queste formulazioni per la somministrazione buccale. La PGSS si ਠdimostrata una tecnica utile per la preparazione di dispersioni solide in cui il farmaco, diazepam o lorazepam, ਠdisperso molecolarmente all'interno di una matrice polimerica cristallina, rappresentata da PEG 4000 o 6000. Queste dispersioni sono perಠrisultate essere fisicamente stabili solo nel caso del diazepam e del lorazepam alla concentrazione minore, ossia il 5% p/p. E' stata evidenziata la formazione di un'interazione tra il farmaco ed il polimero, pi๠marcata nel caso del lorazepam rispetto al diazepam. Questa differenza ਠattribuibile alla struttura chimica dei due farmaci. Infine, le dispersioni solide contenenti diazepam e preparate con la PGSS sono risultate essere, in termini di profilo di dissoluzione, nella maggior parte dei casi equivalenti a quelle preparate con la tradizionale tecnica della fusione. L'incremento dei profili di dissoluzione del diazepam formulato con entrambi i polietilenglicoli rispetto al diazepam cristallino o amorfo, insieme all'equivalenza dei profili di dissoluzione delle dispersioni preparate con le diverse tecniche, indica che il fattore determinante ਠla presenza del polimero piuttosto che una modificazione dello stato solido del farmaco La tecnica PGSS ਠrisultata invece essere particolarmente utile nel caso del lorazepam, per il quale non si possono preparare dispersioni solide con il tradizionale metodo della fusione senza portare ad una degradazione del farmaco stesso. Come per il diazepam la semplice presenza del polimero porta ad un aumento dei profili di dissoluzione delle dispersioni rispetto al lorazepam tal quale ma sembra essere significativa anche la formazione di interazioni tra farmaco e polimero, in questo caso infatti il profilo di dissoluzione risulta essere ulteriormente aumentato rispetto alla miscela fisica.