Carcinoma tiroideo: vie di trasduzione del segnale coinvolte nella tumorigenesi tiroidea ed efficacia di terapie molecolare multiple

Introduzione: il TSH, agendo attraverso cAMP/PKA, regola la crescita delle cellule follicolari tiroidee e richiede anche l' attivazione di mTOR per esercitare i suoi effetti mitogenici. I carcinomi tiroidei scarsamente differenziati e le linee cellulari tumorali tiroidee cresciute in vitro, perdono la dipendenza dal TSH per la loro crescita; essi mostrano, tuttavia, una incrementata attivitàƒ di mTOR. Poiche' entrambe le vie di segnale di MAPK e PI3K svolgono un ruolo importante nella patogenesi del carcinoma tiroideo e possono convergere su mTOR, esse potrebbero rappresentare vie di segnale alternative responsabili dell'attivazione di mTOR e della proliferazione di cellule tumorali tiroidee. Materiali e Metodi: come modello di studio sono state usate le cellule non trasformate di tiroide di ratto (PCCL3) e linee cellulari umane di carcinoma tiroideo aventi mutazioni a carico degli oncogeni RET/PTC, RAS e BRAF. Obiettivi: Valutare, nei nostri modelli cellulari, se: 1) la via TSH/cAMP/PKA regola la attivazione di mTOR e la crescita cellulare mediata da tale chinasi; 2) le oncoproteine RET/PTC3, HRASSG12V e BRAFV600E, regolano la attivazione di mTOR; 3) la inibizione farmacologica di mTOR (usando la rapamicina) da sola o in combinazione con inibitori di MAPK e PI3K, esercita degli effetti sulla crescita e proliferazione cellulare. Risultati: 1) nelle PCCL3, la via TSH/cAMP/PKA àƒ àƒ àƒ àƒ à,¨ cruciale nel mediare i segnali dipendenti da mTOR. Viceversa, le linee cellulari di carcinoma tiroideo sostituiscono la dipendenza, per la loro crescita e per la attivazione di mTOR, dal segnale TSH/cAMP/PKA alle vie di segnale dipendenti da MAPK e/o PI3K; 2) nelle PCCL3, tutte e tre le oncoproteine RET/PTC3, HRASSG12V e BRAFV600E inducono la attivazione di mTOR e quest'ultimo e' richiesto per la sintesi del DNA indotta dalle oncoproteine tiroidee; 3) nelle linee cellulari tumorali tiroidee, la rapamicina, in monoterapia, inibisce la crescita cellulare in modo variabile. Viceversa, una terapia mirata ad inibire contemporaneamente mTOR e/o MEK e/o AKT1/2 esercita effetti terapeutici benefici in tutte le linee cellulari analizzate, eccetto che in quelle strettamente dipendenti, per la crescita, da una sola via di trasduzione del segnale. Conclusioni: nelle linee cellulari tumorali tiroidee, nelle quali piu' vie di segnale (quali MAPK, PI3K ed mTOR) concorrono a conferire dipendenza per la crescita, terapie multiple mirate, potrebbero avere effetti terapeutici benefici massimali.