Studi strutturali su ferroportina umana

La ferroportina ਠuna proteina politopica di membrana di 62,5 kDa che media l'esporto del ferro ferroso da cellule specializzate dell'organismo alla circolazione sanguigna. Ad oggi, ਠl'unica proteina deputata a svolgere questa funzione ad essere stata identificata nei mammiferi. A livello sistemico, la ferroportina ਠsoggetta ad un meccanismo di regolazione negativa post-traduzionale operato dall'epcidina, peptide secreto dal fegato in risposta ad innalzamento dei livelli di ferro nell'organismo, che legandosi ad essa innesca un meccanismo di internalizzazione e degradazione proteica lisosomiale (Nemeth et al., 2004). La ferroportina rappresenta quindi un importante regolatore dei quantitativi di ferro intracellulari e sistemici dell'organismo. Mutazioni a carico del gene codificante per ferroportina (SLC40A1) sono causative di una sindrome da sovraccarico di ferro, denominata emocromatosi (HH) di tipo IV o †œmalattia da ferroportina†�, caratterizzata da trasmissione autosomica dominante. L'HH di tipo IV si esplicita in due possibili fenotipi sulla base della alterazione funzionale che la proteina subisce. Se la mutazione produce una perdita di funzione si assiste ad accumulo di ferro a livello macrofagico, incremento dei livelli di ferritina sierica e si riscontrano normali valori di saturazione della transferrina. In contrasto a questa manifestazione fenotipica classica, ci sono alcune mutazioni a guadagno di funzione che non influenzano l'esporto del metallo attraverso il canale proteico, ma che determinano la produzione di ferroportina con parziale, o in alcuni casi completa, resistenza all'epcidina. I pazienti con mutazioni di questa seconda tipologia presentano un fenotipo patologico con tratti simili a quelli dell'emocromatosi di tipo classico. Nello specifico, si assiste a incremento dei livelli di saturazione della transferrina sierica e accumulo di ferro per lo pi๠a livello parenchimale (Pietrangelo, 2006). Il lavoro di dottorato ਠstato incentrato sullo studio della ferroportina. Ad oggi infatti, la struttura cristallografica di questo trasportatore non ਠstata ancora risolta e mancano informazioni sul meccanismo messo in atto per l'esporto del ferro. Per l'analisi di questa complessa proteina di membrana sono stati scelti due differenti approcci: da un lato, ਠstato sviluppato, mediante tecniche di bioinformatica, un modello strutturale sulla base del quale ਠstato ipotizzato un meccanismo di trasporto del ferro, verificato attraverso la produzione e lo studio della funzionalità  di mutanti ad hoc di ferroportina. Dall'altro lato, ਠstato messo a punto un sistema eterologo di espressione per ferroportina, indirizzato alla produzione di quantitativi proteici, maggiori di quelli osservati finora (Rice et al., 2009), che fornissero le basi per procedere alla sua caratterizzazione biochimica e strutturale. àˆ evidente come qualsiasi studio volto all'identificazione della struttura proteica o del meccanismo di funzionamento di ferroportina, possa risultare utile anche alla comprensione dei fenotipi patologici associati alle alterazioni del trasportatore e allo sviluppo o al miglioramento delle attuali tipologie di trattamento della malattia da ferroportina.