Tau nucleare: un possibile nuovo target per la terapia della malattia di Alzheimer

Tau ਠuna proteina stabilizzatrice i microtubuli identificata in entrambi i compartimenti cellulari, quello citosolico/citoscheltrico e quello nucleare, di cellule neuronali e non neuronali; si contraddistingue per la sua fosforilazione altamente regolata in eventi sia fisiologici (per esempio durante mitosi), che patologici (come negli aggregati neurofibrillari). Nella malattia dell'Alzheimer (AD) non ਠstato ancora stabilito se gli aggregati neurofibrillari rappresentano una causa o una conseguenza della neurodegenerazione; secondo l'ipotesi dell'amiloide, la proteina precursore dell'amiloide (A?PP) svolge un ruolo chiave nella neurodegenerazione, producendo i peptidi tossici A? che sono a loro volta responsabili dell'iperfosforilazione di tau. In questo lavoro di ricerca noi dimostriamo che A?PP, quando ਠoverespressa ectopicamente o in cellule con trisomia 21, modula la fosforilazione di tau a livello di fosfo-epitopi patogenetici e mitotici durante il ciclo cellulare e regola la localizzazione intracellulare di fosfo-tau, riducendone la quota nucleare e il rapporto nucleo/citoscheletro; tale regolazione ਠrisultata essere strettamente dipendente dall'attività¡ di ?-secretasi. Questa specifica fosforilazione di tau ਠrichiesta durante la mitosi sia in vivo che in vitro ed ਠmodulata dal pathway segnale di ERK1,2; il conseguente fenotipo ਠuna stimolazione della crescita cellulare indotta da A?PP in linee cellulari proliferanti. Anche in cellule neuronali differenziate A1, l'overespressione di A?PP modula la fosforilazione di tau, alterandone il rapporto nucleo/citoscheletro ed à¨, in questo caso, anche correlata con la morte cellulare. A differenza dei tessuti cerebrali di casi controllo, in quelli AD la localizzazione nucleare di tau ਠirrilevante e si osserva la predominanza di aggregati neurofibrillari. Abbiamo infine, investigato l'azione protettiva del selenato di sodio sulla fosforilazione e gli aggregati di tau in un modello murino di tauopatia transgenico per la tau umana recante la mutazione P301S. Il trattamento con tale droga mostra ridurre sia la fosforilazione di tau, sia le sue inclusioni, attivando l'attività  fosfatasica (PP2A) e la degradazione autofagica degli aggregati di tau. Riassumendo, in questo lavoro noi dimostriamo un diretto contributo di A?PP nell'attivazione di un pathway segnale volto all'attivazione di specifiche chinasi, coinvolte nella fosforilazione e nell'omeostasi dei pools nucleare e citosolico/citoscheletrico di tau, con consegnenze nelle dinamiche del ciclo cellulare che potrebbero indurre la morte cellulare in neuroni post-mitotici. L'uso di tools farmacologici che potrebbero ridurre l'attivazione di chinasi e stimolare la degradazione di inclusioni di tau, come mostrato qui usando il selenato di sodio in topi transegenici, potrebbe revertire questo processo patologico. A nostro avviso, una comprensione piຠprofonda dei meccanismi molecolari che causano lo squilibrio tra la fosforilazione nucleare vs. quella citoscheletrica di tau ਠessenziale per l'identificazione di nuovi targets terapeutici per l'AD.