Polimorfismi del recettore del frammento costante delle immunoglobuline G ed efficacia clinica del trattamento con Trastuzumab in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo

Presupposti: Il farmaco Trastuzumab ਠun anticorpo monoclonale utilizzato nelle neoplasie mammarie che iperesprimono il recettore HER-2. In questa popolazione(circa il 20% dei ca mammari) tale farmaco si ਠdimostrato in grado di ridurre la mortalità  cancro-correlata, sia in monosomministrazione che in combinazione con chemioterapici. La percentuale di risposte cliniche a Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico con amplificazione/iperespressione di HER-2 ਠcomunque solo del 25-30% e non ਠconosciuto l'esatto meccanismo di azione in vivo del farmaco. Trastuzumab ਠin grado di legarsi tramite la sua porzione Fc ai recettori per il frammento costante delle immunoglobuline (Fc?Rs) posti sulla membrana cellulare dei linfociti NK e dei monoliti/macrofagi. I geni codificanti per tali recettori sono polimorfici e tali polimorfismi (single nucleotide polymorphisms: SNPs) possono aumentare o ridurre l'affinità  di legame di Trastuzumab agli Fc?Rs, interferendo con la citotossicità  cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) delle cellule immunoeffetrici. Lo scopo di questo studio ਠstato quello di analizzare il ruolo dei polimorfismi degli Fc?RIIa, IIIa e IIb nel predire l'efficacia clinica di Trastuzumab in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo. Metodi: ਠstata analizzata una popolazione di 54 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo trattate con Trastuzumab. Le pazienti sono state genotipizzate per i polimorfismi: Fc?RIIIa-158 valina(V)/fenilalanina(F), Fc?RIIa-131 istidina(H)/arginina(R), e Fc?RIIb-232 isoleucina(I)/treonina(T). L'attività  ADCC mediata dai linfo-monociti delle pazienti ਠstata misurata in vitro attraverso un test di lisi al cromio radioattivo su una linea cellulare HER-2 positiva. E' stato utilizzato come gruppo di controllo una popolazione di 34 pazienti trattate con chemioterapia non contenente Trastuzumab. Risultati: L'intera popolazione in studio ਠrisultata in equilibrio di Hardy-Weinberg per i polimorfismi analizzati eccetto che per il polimorfismo Fc?RIIb. Il genotipo Fc?RIIIa-158 V/V si ਠdimostrato correlare in maniera statisticamente significativa con il tasso di risposte cliniche obiettive (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) ottenuti dopo trattamento con Trastuzumab. Un analogo trend ਠstato osservato per il genotipo Fc?RIIa-131 H/H. La combinazione dei due polimorfismi †œfavorevoli†� (VV e/o H/H) ਠrisultata fattore predittivo indipendente per ORR e PFS rispetto ad altre combinazioni genotipiche e variabili cliniche. Il test ADCC effettuato ha confermato che i linfo-monociti con espressione del genotipo VV e/o H/H hanno una attività  ADCC significativamente maggiore dei linfo-monociti con genotipo differente. Conclusioni: questi dati supportano per la prima volta l'ipotesi che l'attività  ADCC ਠun importante meccanismo di azione in vivo di Trastuzumab. Sono comunque necessari ulteriori studi prospettici per confermare il ruolo dei polimorfismi degli Fc?Rs nel predire l'andamento clinico delle pazienti affette da carcinoma mammario HER-2 positivo in trattamento con terapie contenenti Trastuzumab.