La delezione di un distal enhancer del gene RANKL riduce il rimodellamento osseo ed aumenta la massa ossea

Receptor activator of NF?B ligand (RANKL) e' una molecola essenziale per il differenziamento degli osteoclasti, e gli ormoni e le citochine che stimolano il riassorbimento osseo ne aumentano l'espressione in cellule stromali osteoblastiche. E' stato mostrato precedentemente che l'ormone paratiroideo (PTH) e 1,25 diidrossivitamina D3 (1,25(OH)2D3) controllano l'espressione del gene Rankl murino in vitro, almeno in parte, attraverso un enhancer denominato Distal Control Region (DCR), situato 76kb a monte del gene Rankl. Nella presente ricerca viene descritto il fenotipo di topi privi di questo enhancer. La delezione di DCR riduce la stimolazione di Rankl da parte di PTH e 1,25(OH)2D3 e la formazione di osteoclasti in colture midollari primarie, cosi' come la stimolazione di Rankl nel tessuto osseo. L'ablazione di DCR riduce anche i livelli basali di RANKL mRNA nel tessuto osseo, nel timo e nella milza. Inoltre, topi privi di DCR presentano un aumento di massa ossea e resistenza meccanica del tessuto osseo. L'aumento in massa ossea e' dovuto ad una riduzione nella fomazione di osteoblasti ed osteoclasti, che porta ad una diminuzione del rimodellamento osseo simile a quella osservata in pazienti affetti da ipoparatiroidismo e in modelli murini di tale patologia. Questi risultati dimostrano che il controllo ormonale di RANKL via DCR e' critico per il controllo del rimodellamento osseo.