Caratterizzazione molecolare dei tumori mammari Tripli Negativi

I tumori mammari †œTripli Negativi†� (TN) rappresentano circa il 15% di tutti i tumori mammari. Sono tumori clinicamente molto aggressivi, con una prognosi infausta: alta ਠl'incidenza di metastasi e di recidiva locale. Attualmente per pazienti affetti da questo tumore non esiste uno schema terapeutico efficace, nà© una terapia molecolare, infatti questi tumori non esprimono il recettore estrogenico (ER), quello progestinico (PGR) e il recettore HER2 (da cui il nome Tripli Negativi). Nella quasi totalità  dei casi possiedono mutazione funzionale di BRCA1 e p53. Inoltre presentano inattivazione del sistema Base Excision Repair (BER) e ipermetilazione del promotore della O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). Sono tumori caratterizzati da un'elevata instabilità  genomica che porta alle numerose alterazioni cromosomiche riscontrabili nelle cellule. Considerando sia l'alta instabilità  genomica che questi tumori presentano, sia l'importanza dei sistemi di riparo del DNA nel determinare la risposta agli agenti chemioterapici, il presente studio ha voluto indagare lo stato di espressione di tali sistemi in 80 tumori TN e correlare i risultati con le caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti. I dati sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 70 tumori Luminal A, che rappresenta un sottotipo tumorale con caratteristiche biologiche e cliniche opposte al TN (ER+, PGR+, HER2-). Dai tessuti tumorali paraffinati ਠstato estratto e valutato il livello di espressione dell'mRNA dei geni dei tre principali sistemi di riparo del DNA: Base Excision Repair (BER), Nucleotide Excision Repair (NER) e Fanconi Anemia (FA). I sistemi NER e FA sono risultati meno espressi nei tumori TN rispetto al gruppo di controllo, mentre una situazione contraria si ਠosservata per l'espressione di PARP1 appartenente al sistema BER. Valutando anche l'espressione di proteine chiave nel mantenimento dell'integrità  genomica, quali: p53, Bcl2 e Chk1, ਠemerso nei TN un'alta espressione proteica della forma mutata di p53, mentre la proteina Bcl2 e l'mRNA del gene CHK1 hanno un'espressione molto bassa nei TN rispetto ai Luminal A. In relazione alle caratteristiche clinico-patologiche, bassi livelli di espressione del gene XPG e FANCA sono risultati associati a masse tumorali di dimensioni maggiori (? pT2), mentre alti livelli di XPF sono associati con assenza di invasione linfonodale. Alti livelli del gene FANCA nell'analisi univariata sono risultati correlati con un incremento della sopravvivenza totale e libera da malattia, anche se nell'analisi multivariata, mediante regressione di Cox, tale gene non ਠstato confermato come un fattore prognostico indipendente. I dati presentati supportano le evidenze sperimentali che bassi livelli di espressione dei sistemi di riparo del DNA sono associati a fenotipi tumorali aggressivi, in particolare si ਠconfermato che i tumori TN sono portatori di difetti nei sistemi di riparo del DNA rispetto ai Luminal A. Questo potrebbe spiegare sia l'iniziale sensibilità  di questo tumore alla chemioterapia, ma nel contempo fornire una possibile causa della prognosi infausta in questi pazienti, correlata con l'alto tasso di accumulo di mutazioni per mancanza di un efficiente sistema di riparo del DNA.