Ruolo dei recettori metabotropici per il glutammato nei modelli animali di sclerosi multipla e prospettive terapeutiche per i pazienti con sclerosi multipla

La Sclerosi Multipla (SM) ਠuna malattia autoimmune/infiammatoria del Sistema Nervoso Centrale (SNC), in cui sono coinvolte sia cellule del sistema immunitario che cellule residenti del SNC. L'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) rappresenta un modello animale di SM e puಠessere indotta in ceppi di roditori suscettibili tramite immunizzazione con autoantigeni di mielina. Nel corso di EAE, linfociti T autoaggressivi migrano nel SNC, dove danno luogo a danno tissutale. Aumentati livelli di glutammato, il principale neurotrasmettitore del SNC, contribuiscono alla degenerazione degli oligodendrociti responsabile della demielinizzazione e del danno assonale. Il glutammato agisce su due classi di recettori: i recettori ionotropici (iGlu) e i recettori metabotropici (mGlu). I recettori iGlu mediano la normale neurotrasmissione glutamatergica, mentre i recettori mGlu svolgono un ruolo modulatorio regolando il rilascio presinaptico di glutammato. I recettori mGlu sono espressi sia dai neuroni che dalle cellule gliali. In particolare, i recettori mGlu localizzati su astrociti e microglia residenti nel SNC, svolgono un ruolo importante nel controllo dei processi neurodegenerativi. Durante i processi neuroinfiammatori, astrociti e microglia vanno incontro ad attivazione e produzione di fattori solubili in grado di esercitare sia effetti neuroprotettivi che effetti neurotossici, quali fattori neurotrofici, citochine e chemiochine. Citochine e chemiochine prodotte dalle cellule gliali residenti giocano un ruolo primario nella neuroinfiammazione e forniscono quindi dei potenziali bersagli per interventi farmacologici. Quindi una via alternativa per modulare i processi neurodegenerativi/neuroinfiammatori potrebbe consistere nell'identificazione di recettori di membrana in grado di controllare la produzione di mediatori solubili dell'infiammazione. I recettori mGlu racchiudono queste potenzialità  perchà© essi controllano i livelli sinaptici di glutammato e inducono la sintesi di fattori neurotrofici, che nella SM potrebbero esercitare effetti protettivi sui neuroni e sugli oligodendrociti degeneranti. Nei processi neuroinfiammatori, oltre alle cellule residenti nel SNC, un ruolo centrale ਠgiocato da cellule dendritiche (DC) infiltrate, le pi๠potenti cellule presentanti antigene, capaci di attivare i linfociti T helper (Th) naive che nell'autoimmunità  diventano capaci di presentare antigeni self contribuendo all'induzione della malattia e al danno cellulare. La DC stessa gioca anche un ruolo critico nell'induzione e nel mantenimento di tolleranza verso antigeni self. In particolare, le DC plasmacitoidi (pDC) sono in grado di dirigere verso l'immunità  o la tolleranza, a seconda dei segnali ricevuti. Non solo le pDC sono dotate di proprietà  tollerogeniche, ma anche sottopopolazioni specializzate di linfociti T possono svolgere un ruolo primario di immunoregolazione. Tra queste, le cellule Treg distribuite ampiamente in tutto l'organismo, secernono mediatori antinfiammatori e down-regolano risposte effettrici di cellule Th. Quantunque non siano attualmente disponibili informazioni sull'espressione di recettori mGlu sulle DC, ਠstato dimostrato che queste cellule possono liberare alti livelli di glutammato per mezzo di un antiporto cistina/glutammato. I nostri dati indicano che le DC murine ed in particolare le pDC esprimono alti livelli di recettori mGlu4 e che l'espressione mGlu puಠessere selettivamente modulata in risposta a segnali stimolatori o tollerogenici. L'induzione della tolleranza verso antigeni †œself†� ਠuno dei principali obiettivi nell' immunoterapia per la sclerosi multipla (SM). Recenti evidenze indicano che la produzione periferica di cellule T regolatorie, (Tregs) anti-infiammatorie CD4+ Foxp3+, e di cellule CD4 T helper (Th17) che producono IL17 hanno un ruolo antagonista nella patogenesi della SM. In questo lavoro ਠstato dimostrato che la somministrazione ripetuta del modulatore allosterico positivo per il recettore mGlu4, PHCCC, ਠin grado di sopprimere lo sviluppo dell' encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) in topi immunizzati con l'antigene della mielina, MOG. Anche se nessuna induzione di apoptosi di cellule T CD4 + ਠstata osservata nella milza di topi trattati con PHCCC, abbiamo trovato che il trattamento PHCCC ਠin grado di modulare l'equilibrio immunitario attraverso la promozione di una grande espansione delle cellule Treg CD4+/Foxp3+ e la produzione di TGF-?, inibendo la polarizzazione verso il fenotipo Th17 e abrogado la proliferazione delle popolazioni di cellule presentanti l'antigene DC. Studi in vitro su co-culture di cellule DC-T hanno messo in evidenza la capacità  del PHCCC sopprimere la proliferazione delle cellule T reattive contro il MOG, in tramite la produzione di citochine pro-infiammatorie, e una maggiore proliferazione delle cellule T CD4+ CD25+. Questi dati mostrano un nuovo meccanismo in cui l'attivazione dei recettori mGlu4 risulta in grado di modulare il sistema immunitario e di avere un ruolo protettivo nelle malattie autoimmuni, come l' EAE/MS.