Targeted disruption of Aurora and IKK kinases interaction as therapeutic strategy to sensitize Multiple myeloma cells to Apo2L/TRAIL

Forme solubili ricombinanti di TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) e anticorpi agonisti si sono dimostrati promettenti agenti antitumorali. Purtroppo TRAIL puಠindurre anche segnali di sopravvivenza che possono comprometterne l'efficacia, e la resistenza a TRAIL ਠoggi riconosciuta come un comune e sfortunato evento. Nel Mieloma multiplo (MM) la frequente attivazione costitutiva della via canonica e non-canonica del pathway NF-?B puಠcompromettere la sensibilità  a TRAIL. Le Aurora kinasi A e B sono frequentemente overespresse nei tumori umani incluso il MM e sono coinvolte nei processi di trasformazione neoplastica, inclusi lo sviluppo di instabilità  cromosomica e lo squilibrio di pathways coinvolte nella regolazione di oncogeni e oncosoppressori. Poichà© le Aurora Kinasi possono giocare un ruolo importante nell'attivazione del pathway NF-?B, che ha un ruolo cruciale per sopravvivenza, tumorigenicità  e resistenza ai farmaci delle cellule di MM, lo scopo di questo studio ਠstato quello di investigare se il blocco farmacologico delle Aurora kinasi fosse in grado di sensibilizzare le cellule di MM a TRAIL. Abbiamo dimostrato che specifici e selettivi inibitori delle Aurora kinasi A e B (pan-AKIs) aumentavano fortemente la citotossicità  indotta da TRAIL attraverso un meccanismo caspasi dipendente, sia in linee cellulari di MM che presentavano una diversa sensibilità  a TRAIL, che in campioni di plasmacellule purificate da pazienti affetti da Mieloma Multiplo. Inoltre, dal punto di vista molecolare, abbiamo dimostrato che le Aurora kinasi interagiscono fisicamente e funzionalmente con le kinasi I?B Kinase ? (IKK?) e IKK? che sono regolatori chiave delle vie canonica e non-canonica del pathway NF-?B, e che il blocco farmacologico dell'attività  delle Aurora kinasi aumenta la sensibilità  a TRAIL poichà© blocca l'attivazione del pathway NF-?B indotta da TRAIL. Nello specifico abbiamo dimostrato che TRAIL induce segnali di sopravvivenza incrementando sia i livelli di fosforilazione/attivazione di entrambe le Aurora e IKK kinasi sia le loro interazioni fisiche, e che i pan-AKIs spengono i segnali di sopravvivenza indotti da TRAIL poichà© riducono le interazioni tra le Aurora e IKK kinasi e l'attivazione di NF-?B. In stretta correlazione con questi dati, abbiamo dimostrato che i pan-AKIs bloccavano l'induzione mediata da TRAIL dei geni antiapoptotici targets di NF-?B A1/Bfl-1, Mcl-1, cIAP1 (cellular inhibitor-of apoptosis protein 1), cIAP2 e/o XIAP (X-chromosome-linked inhibitor-of-apoptosis protein), tutti importanti bersagli per la sensibilazione delle cellule di MM a TRAIL. In sintesi questi risultati identificano una nuova interazione tra le Aurora e le IKK Kinasi, e dimostrano che queste due pathways possono cooperare per indurre nelle cellule di MM resistenza a TRAIL, processo che avviene attraverso l'attivazione del pathway NF-?B. Infine, il trattamento combinato pan-AKIs/TRAIL si ਠdimostrato essere molto efficace anche in modelli murini xeno-trapiantati con cellule di MM resistenti ai farmaci. Nel complesso questi dati suggeriscono che il trattamento combinato pan-AKIs/TRAIL potrebbe offrire benefici terapeutici per la cura del MM.