Role of PKCepsilon in cell division and differentiation: implication for genomic instability and autoimmunity

La proteina chinasi C epsilon (PKCepsilon) ਠuna serina/treonina chinasi coinvolta in numerosi processi cellulari, tra cui la crescita, la proliferazione e il differenziamento. Dato il suo ruolo protettivo nel precondizionamento ischemico, insieme al noto potenziale oncogenico, PKCepsilon ਠconsiderata una delle isoforme pi๠interessanti tra le PKC. Durante il dottorato di ricerca ho studiato il coinvolgimento di PKCepsilon in due processi biologici indipendenti, ma correlati: la divisione cellulare e il differenziamento. La divisione cellulare ਠun processo finemente regolato che comprende la duplicazione del genoma di una cellula e la sua segregazione in due figlie geneticamente identiche. L'accurata segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare avviene tramite la formazione di un fuso mitotico bipolare. E' stato dimostrato che PKCepsilon ਠcoinvolta in diversi processi del ciclo cellulare, tra cui la citodieresi e la risoluzione della decatenazione dei cromosomi durante la transizione metafase-anafase. Tuttavia, il ruolo di PKCepsilon nei primi stadi della mitosi ਠattualmente sconosciuto. In questo studio ਠdescritto un nuovo ruolo di PKCepsilon nella coordinazione della migrazione dei centrosomi e nella formazione del fuso mitotico, regolando la funzione di dynein, una proteina motrice che svolge un ruolo chiave in questo processo. Inoltre, la dipendenza di PKCepsilon nella formazione del fuso mitotico sembra essere correlata allo stato di trasformazione delle cellule, sostenendo PKCepsilon come potenziale target terapeutico anti-cancro. PKCepsilon ਠanche coinvolta nella proliferazione dei linfociti T CD4+, regolando la sensibilità  della cellula agli effetti del TGF1beta, noto per i suoi effetti anti-proliferativi. In particolare, PKCepsilon ਠstato dimostrato essere overespressa nei CD4+ isolati da sangue periferico di pazienti affetti dalla Tiroidite di Hashimoto, una malattia autoimmune caratterizzata da un'aberrante proliferazione e attivazione dei linfociti T, suggerendo quindi un coinvolgimento di PKCepsilon nelle patologie immuno-mediate. Recentemente, ਠstato scoperto un nuovo sottogruppo di linfociti T CD4+ che producono IL-17 (chiamati Th17) che sembra essere coinvolto nella risposta immunitaria e sembra contribuire alla patogenesi di malattie autoimmuni, come la psoriasi. Nonostante i meccanismi che sottendono il differenziamento in vitro dei linfociti CD4+ Th17 siano tuttora non chiari, ਠstato dimostrato che la via di segnalazione di Stat3 ਠessenziale per il differenziamento dei Th17. In questo studio ਠdimostrato che PKCepsilon ਠoverespressa nei CD4+ da pazienti con la psoriasi e che la sua espressione correla positivamente con la severità  della malattia. Inoltre, questo studio dimostra che PKCepsilon ਠcoinvolta nel differenziamento in vitro dei linfociti Th17 partendo da CD4+ †œresting†� isolati dal sangue periferico, regolando la via di segnalazione di Stat3. Nell'insieme, questi risultati confermano la rilevanza clinica di PKCepsilon nella psoriasi, sostenendo l'ipotesi che PKCepsilon possa essere un potenziale target terapeutico per le malattie mediate da Th17. Complessivamente, i dati ottenuti durante il mio dottorato di ricerca forniscono un'ulteriore conoscenza sulle implicazioni patologiche di PKCepsilon sia nella divisione cellulare, che nel differenziamento.