Behavioral and metabolic consequences of limbic NPY1R conditional inactivation in male and female mice

l recettore Y1 di NPY ਠcoinvolto nella mediazione delle principali funzioni di NPY tra cui comportamento alimentare, risposta allo stress e comportamento emozionale (ansia, depressione). Per comprendere al meglio le funzioni di questo recettore, recentemente ਠstato sviluppato un modello murino di knock-out condizionale per Y1R in area limbica (Npy1rrfb) dove la delezione del gene ਠristretta ai neuroni eccitatori del prosencefalo. Gli studi eseguiti su questo modello animale hanno dimostrato che i topi Npy1rrfb sono caratterizzati da maggiori livelli di ansia e mostrano una minore crescita corporea quando paragonati ai loro controlli. Questi effetti risultano evidenti solo negli animali maschi e solo quando allevati da madri con elevato grado di cure materne (ceppo FVB/J †" HM). Lo scopo generale di questa tesi ਠstato quello di investigare il ruolo del recettore Y1 di NPY in area limbica nella regolazione di metabolismo, comportamento e funzione riproduttiva in relazione al sesso e all'ambiente materno precoce. Il modello animale utilizzato ਠdescritto da Bertocchi et al. (2011). Alla nascita i piccoli sono stati dati in adozione a madri del ceppo CD1, il cui comportamento materno ਠstato analizzato e caratterizzato come grado elevato di cure materne. In sintesi, i risultati presentati in questa tesi dimostrano che gli effetti della delezione di Npy1r in area limbica sono fortemente dipendenti dal sesso. In particolare, i maschi Npy1rrfb mostrano una ridotta crescita corporea dallo svezzamento all'età  adulta ma, quando sottoposti ad un challenge metabolico (somministrazione di una dieta grassa) mostrano: maggiore incremento del peso corporeo, maggiore tessuto adiposo viscerale e maggiori livelli di glucosio plasmatici, indicando una vulnerabilità  allo sviluppo di patologie metaboliche. Inoltre, quando sottoposti a stress psicosociale cronico, i maschi Npy1rrfb risultano ancora pi๠suscettibili allo sviluppo di patologie metaboliche rispetto ai loro controlli. La caratterizzazione fisiologica di maschi Npy1rrfb e Npy1r2lox ha mostrato che una riduzione di Y1R in area limbica induce, a riposo, una maggiore frequenza cardiaca, una maggiore temperatura corporea, minore variabilità  della frequenza cardiaca e ridotta componente vagale nella modulazione della frequenza cardiaca. Infine, a livello comportamentale, i maschi Npy1rrfb sono caratterizzati da ridotti livelli di aggressività  territoriale e non mostrano la normale inibizione dell'assunzione di cibo indotta dalla novità . E' interessante notare come le femmine di questo modello animale non mostrino nessun effetto della delezione del gene Npy1r a livello comportamentale, metabolico e al seguito di stress cronico. Tuttavia, quando sottoposte all'evento riproduttivo, le femmine Npy1rrfb hanno mostrato: minori giorni trascorsi dall'accoppiamento al parto, peso dei piccoli alla nascita minore rispetto a quello delle femmine Npy1r2lox e un minore successo riproduttivo. Inoltre, a seguito del cross-fostering tra femmine Npy1r2lox e Npy1rrfb, il successo riproduttivo veniva aumentato nelle femmine Npy1rrfb e diminuito nelle femmine Npy1r2lox suggerendo che, alla base delle ridotta sopravvivenza dei piccoli, ci siano alterazioni dovute sia alla madre che ai piccoli. In conclusione, i risultati ottenuti in questa tesi confermano il coinvolgimento del recettore Y1 di NPY in area limbica nella regolazione del metabolismo, comportamento emozionale e riproduttivo in modo differente nei due sessi. Inoltre forniscono la prima dimostrazione di un ruolo del sistema NPY1R limbico nella modulazione della vulnerabilità  individuale ai disordini metabolici indotti da dieta ipercalorica.